La tuberculose (TB) reste la maladie infectieuse la plus meurtrière au monde. L’absence de développement de médicaments accompagnée de l'émergence de la résistance aux molécules existantes se traduit principalement par l'échec du traitement et la mort. M. tb infecte l'homme par l'inhalation. Le patient peut rester en bonne santé sans aucun symptôme, on parle alors de tuberculose latente. Dans ce cas, la bactérie résider dans le macrophage. La principale caractéristique de M. tb est de rester cacher à l'intérieur de ces cellules, puis se réactiver lorsque le système immunitaire s’affaibli.Mon travail a été consacrée à l'étude de nouveaux analogues de Cyclophostin / Cyclipostins (CyCs) et Oxadiazolone. Nombreuses molécules présentaient des activités antibactériennes lorsque la bactérie était cultivée dans le milieu liquide ou à l'intérieur du macrophage sans aucun effet toxique sur les macrophages.En utilisant le meilleur inhibiteur de CyC17, nous avons identifié 23 protéines cibles potentielles, étant impliquées dans le métabolisme des lipides de M. tb et / ou dans la biosynthèse des lipides de la paroi cellulaire. Parmi ces cibles, Ag85C et TesA, ont été caractérisées biochimiquement et structurallemnent.De plus, nous avons établi que les CyC sont des inhibiteurs puissants et sélectifs de la croissance des mycobactéries. De manière intéressante, ces composés étaient également actifs contre de nombreuses souches cliniques de M. abscessus, un pathogène opportuniste également appelés « cauchemars pour les antibiotiques », ouvrant ainsi la voie à la recherche de solutions alternatives pour lutter contre les souches mycobactériennes résistantes. / Tuberculosis (TB) is one of the deadliest infectious diseases worldwide. The stagnation in drug development accompanied with the emergence of drug resistance mainly results in treatment failure and death. M. tb infect human through inhalation. Patient can remains healthy without any symptom in which case it is known as latent TB. In latent TB, the bacteria is known to be reside in the macrophage - a type of white blood cell of the immune system, that engulfs and digests infected microorganisms. The famous characteristic of M. tb is the ability to stay inside and avoid to be killed by these cells, then reactivate when the immune system is weak.My work was devoted to the study of two series of new compounds, namely analogs of Cyclophostin/Cyclipostins (CyCs) and Oxadiazolone (OXs). Many molecules exhibited antibacterial activities when the bacteria was grown in the liquid medium or inside the macrophage without any toxic effect to the macrophages.Using the best CyC17 inhibitor, we identified 23 potential candidate target proteins, being involved in M. tb lipid metabolism and/or in cell wall lipid biosynthesis. Among these targets, two important protein, i.e. Ag85C and TesA, were biochemically and structurally characterized.Moreover, we clearly established that the CyCs are powerful and selective growth inhibitors of mycobacteria, with no effect on Gram-negative or Gram-positive bacteria. Interestingly, these compounds were also active against numerous M. abscessus clinical strains, an opportunistic pathogens also called “nightmare for antibiotic”, thus opening the way to find alternative solutions to fight against resistant mycobacterial strains.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AIXM0138 |
| Date | 25 May 2018 |
| Creators | Nguyen, Phuong Chi |
| Contributors | Aix-Marseille, Canaan, Stéphane |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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