Un obstacle important dans l’éradication du virus de l’immunodéfience humaine (VIH-1) est
l’établissement de réservoirs viraux où le virus reste à l’état latent ainsi que l’absence de vaccin
efficace. Bien que les molécules antivirales actuelles permettent d’augmenter l’espérance de vie
des personnes vivant avec le VIH-1 (PLWH) ainsi que de diminuer la réplication virale chez cellesci,
elles ne contribuent pas à l’élimination de ces réservoirs. La hausse de résistance envers ces
molécules inhibitrices nécessite le développement constant de nouvelles molécules. L’une d’entre
elles, temsavir (BMS-626529), est un nouvel inhibiteur d’attachement approuvé par la FDA depuis
2020. Sa cible, la glycoprotéine d’enveloppe (Env), est le seul antigène viral présent à la surface
des cellules infectées et des virions, représentant donc la cible idéale des anticorps. L’Env mature
se trouve sous forme d’hétérodimère (gp120 et gp41) suite au clivage de son précurseur gp160.
Temsavir lie sous la boucle β20-β21 de la gp120 et prévient donc, par compétition, l’interaction
entre l’Env et le récepteur CD4 de l’hôte. En plus de son rôle en tant qu’inhibiteur d’attachement,
temsavir permet de stabiliser le trimère dans sa conformation dite «fermée». Un ancien analogue
de temsavir, BMS-806, a montré réduire l’addition de glycans ainsi que de diminuer le clivage du
précurseur gp160. Nos études démontrent que temsavir possède également un impact sur ces
mécanismes impliqués dans la maturation et la flexibilité de l’Env de plusieurs souches du VIH-1.
De ce fait, nous avons investigué l’effet de cette altération sur la conformation des différentes Env.
Nos observations montrent que l’effet de temsavir sur le clivage protéolytique est associé à une
diminution de la reconnaissance de l’Env par des anticorps ciblant différentes régions de celle-ci.
Cette modification de la reconnaissance de l’Env est également associée à l’efficacité de la réponse
cytotoxique cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) à éliminer les cellules infectées. Les
résultats présentés dans ce mémoire, notamment l’effet de temsavir sur la conformation de l’Env,
devrait être considéré lors du développement d’immunothérapies ciblant le réservoir viral. / An important obstacle in the eradication of the human immunodeficiency virus (HIV-1) is the
establishment of viral reservoirs where the virus remains in a latent state and the absence of a potent
vaccine. Although current antiretroviral molecules increase the life expectancy of people living
with HIV-1 (PLWH) as well as reduce viral replication, they do not contribute to the elimination
of these reservoirs. Also, the increase in drugs resistances towards these inhibitory molecules
requires the constant development of new molecules. One of them, temsavir (BMS-626529), is a
new attachment inhibitor approved by the FDA since 2020. Its target, the envelope glycoprotein
(Env), is the only viral antigen present at the surface of infected cells and virions and thus, is also
the main target of antibodies. This mature Env consists of three gp120-gp41 heterodimers after the
proteolytic cleavage of its gp160 precursor. Temsavir binds under the β20-β21 loop of gp120 and
prevents the interaction between Env and the host CD4 receptor. In addition to its role as an
attachment inhibitor, temsavir stabilizes the trimer in its "closed" conformation. A previous analog
of temsavir, BMS-806, has been shown to affect the addition of glycans as well as the cleavage of
the gp160 precursor. Our studies demonstrate that temsavir also has an impact on these mechanisms
involved in the maturation and flexibility of Env of several strains of HIV-1. Therefore, we
investigated the effect of this alteration on the conformation of different Env. Our observations
showed that the effect of temsavir on proteolytic cleavage is associated with a decrease in Env
recognition by antibodies targeting different regions of Env. This modification in Env recognition
also appears to be associated with the efficacy of antibody to mediate potent antibody-dependent
cellular cytotoxicity (ADCC) against infected-cells. The results presented in this master thesis,
should be considered when developing immunotherapies aimed at targeting the viral reservoir in
Fostemsavir-treated individuals.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32034 |
| Date | 05 1900 |
| Creators | Boutin, Marianne |
| Contributors | Finzi, Andrés |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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