O aumento da qualidade e da expectativa média de vida observados nas últimas décadas vem
tornando doenças associadas à longevidade como a Doença de Alzheimer (DA) um grande desafio
científico e de saúde pública. No Brasil, estima-se que 1,2 milhões de pessoas sejam portadoras de
DA, uma patologia crônica, progressiva, e sem cura até o momento. Esta doença é caracterizada por
diminuição progressiva da memória e da capacidade cognitiva, da degradação de neurônios
colinérgicos em muitas áreas do SNC, com dramática redução de neurotransmissores, entre os quais
a acetilcolina é o mais importante. Além disso, inúmeros estudos apontam para uma importante
contribuição do processo neuro-inflamatório no avanço da neurodegeneração. A busca por novas
entidades químicas capazes de interferir no avanço da DA, inibindo a atividade da enzima AChE,
podendo ainda atuar em outras vias terapêuticas, levou ao planejamento de uma nova série de
híbridos moleculares simbióticos: anticolinesterásicos e anti-inflamatórios, desenhados por
hibridização molecular entre as estruturas da rivastigmina, do donepezil e acilidrazonas anti-
inflamatórias. A síntese de uma nova série de compostos híbridos (29) foi realizada a partir do 4-
carbóxi-benzaldeído (30), que resultou em 21 novas moléculas que se diferenciam na substituição do
grupo -OH na posição 3 do núcleo piperidínico e na subunidade benzílica terminal ligada ao
espaçador acilidrazônico do esqueleto básico de 29. A avaliação farmacológica desta série revelou
importantes propriedades anti-inflamatorias das substancias LFQM-54 (36b), LFQM-55 (36a), LFQM-
65 (36e), LFQM-67 (36l) e LFQM-69 (29a), dentre as quais LFQM-67, LFQM-69 e LFQM-65, foram
as mais ativas. A avaliação da atividade inibitória de acetilcolinesterase foi indicativo que os derivados
acilidrazônicos hidroxilados na subunidade piperidínica apresentaram maior atividade inibitória da
enzima, variando de 65 a 91%, com IC50 entre 3,02 e 30,54 μM. Destes, LFQM-57 foi a mais potente
da série, sendo que LFQM-67 foi uma das substâncias com maior potência anti-inflamatoria e a
segunda mais potente na inibição da AChE, seguido de LFQM-55. Por outro lado, LFQM-69, que teve
a posição 3-piperidínica carbamoilada, foi extremamente potente no modelo inflamatório, mas sem
atividade anticolinesterásica relevante. Estes resultados sugerem que a subunidade piperidínica com
um grupamento hidroxila livre na posição C-3 é fundamental farmacoforicamente para a atividade
dupla anti-inflamatória e anticolinesterásica. Alem disso, os derivados LFQM-74, LFQM-75 e LFQM-
88, que se mostraram potentes inibidores de AChE, ainda não foram avaliados em modelos de
inflamação, podendo contribuir para a identificação de outros candidatos com perfil duplo inovadores. / The increasing in life quality expectancy observed in recent decades, has focused great attention over
diseases associated with longevity, like Alzheimer's disease (AD) that represent great scientific
challenges to science and public health programs. In Brazil, it is estimated that 1.2 million people are
suffering from AD, a chronic, progressive, and incurable disease until now. This pathology is
characterized by progressive loss in memory and cognitive abilities, with death of cholinergic neurons
in many areas of the CNS, accompanying by a dramatic reduction in release of neurotransmitters,
particularly acetylcholine, the most important of them associated to AD’s physiopathology. In addition,
numerous studies have pointed an important contribution of neuro-inflammatory process in the
advance of neurodegeneration and neuronal loss. Nowadays there are only four drugs commercially
available for AD treatment and the search for new chemical entities capable to diminish or blockade
the progress of AD is still a great challenge to medicinal chemists. As a part of an ongoing research
program, we decide to investigate the design of a new series of acetylcholinesterase (AChE) inhibitors
that could also exert anti-inflammatory properties, by an innovative dual or symbiotic pharmacological
profile. So, a novel structural pattern was drawn by molecular hybridization of two commercial acetyl
cholinesterase inhibitors, rivastigmine and donepezil, including an acylhydrazone subunit, that was
expected to introduce anti-inflammatory properties. The synthetic route of the new series of hybrid
compounds (29) was planned from 4-carboxy-benzaldehyde (30), as a starting material, which
resulted in 21 new molecules, differing in the substituent at C-3 position of the piperidine ring and at
the benzylic subunit connected to the acylhydrazone spacer of the basic skeleton 29. Pharmacological
evaluation of these series showed significant anti-inflammatory properties of compounds LFQM-54,
LFQM-55, LFQM-65, LFQM-67 and LFQM-69, among which LFQM-67, LFQM-69 and LFQM-65 were
the most active. The in vitro evaluation of inhibitory activity of acetylcholinesterase disclosed that
acylhydrazones derivatives with a hydroxyl group in the piperidine subunit showed the higher inhibitory
activity AChE, ranging 65-91%, with IC50 ranging from 3.02 to 30.54 μM. Among these, LFQM-57 was
the most potent, and LFQM-67 was also one of the compounds with higher anti-inflammatory potency
and the second most potent in AChE inhibition, followed by LFQM-55. Moreover, LFQM-69, with an
ethylcarbamoyl substituent at the piperidine moiety, was extremely powerful in the inflammatory
model, without significative anti-cholinesterase activity. These findings suggest that the piperidine
subunit with a free hydroxyl group at position C-3 is an essential pharmacophoric group for dual anti-
inflammatory and acetylcholinesterase inhibitory profile. Moreover, compounds LFQM-74, LFQM-75
and LFQM--88, which showed potent inhibitors of AChE, were not still evaluated in inflammatory
models and may additional contribute to the identification of other innovative drug prototype
candidates. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:10.254.254.39:tede/1002 |
| Date | 23 August 2010 |
| Creators | ROCHA, Miguel Divino da |
| Contributors | VIEGAS JUNIOR, Claudio, http://lattes.cnpq.br/1381066386437549, NASCIMENTO, Carlos Giovani de Oliveira, FRAGA, Carlos Alberto Mansour |
| Publisher | Universidade Federal de Alfenas, Instituto de Química, Brasil, UNIFAL-MG, Programa de Pós-Graduação em Química |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UNIFAL, instname:Universidade Federal de Alfenas, instacron:UNIFAL |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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