La quinocarcine appartient à la famille des tétrahydroisoquinoléines, produits naturels qui constituent de puissants agents cytotoxiques et possèdent de nombreuses activités biologiques telles qu'antitumorales et antibiotiques. Son intérêt biologique ainsi qu'un faible rendement d'extraction du milieu naturel ont fait d'elle une cible attrayante en synthèse organique. Dans le but d'effectuer la synthèse totale de la quinocarcine, plusieurs stratégies ont été envisagées pour construire la structure tétracyclique ABCD. Ces stratégies se sont appuyées sur différentes étapes clé comme des réactions de Pictet-Spengler ou des cyclisations de type Mannich, mettant en jeu une espèce N-acyliminium ainsi que différents types de nucléophiles, à savoir un malonate, un énamide et un éther d'énol silylé. La première stratégie qui utilise en motif malonate comme nucléophile pour réaliser la réaction de type Mannich n'a pas permis de construire le motif diaza-bicyclo-[3.2.1]-octane. Cependant, la synthèse énantiosélective de tétrahydroisoquinoléines fonctionnalisées a pu être effectuée de façon efficace. D'autre part, une voie de synthèse asymétrique de l'acide -carboxy-L-glutamique (L-Gla) a été mise au point au laboratoire. La deuxième stratégie que nous avons étudiée fait intervenir des nucléophiles de type énamides. Nous avons rencontré, là encore, des problèmes de réactivité. Malgré nos efforts, il n'a pas été possible d'activer sans dégradation la fonction énamide pour généner le motif pyrrolidine souhaité par addition sur un N-acyliminium. Néanmoins, une méthodologie de synthèse utilisant une oléfination de Wittig a été développée pour préparer des acides α-aminés comportant le motif énamide en β. La troisième stratégie utilise un éther d'énol silylé comme partenaire nucléophile pour réaliser la réaction de Mannich. Un intermédiaire clé tricyclique comportant le motif éther d'énol silylé a pu être synthétisé. Des essais sont actuellement en cours enfin de réaliser l'étape déterminante de cyclisation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:pastel.archives-ouvertes.fr:pastel-00002175 |
| Date | 27 October 2006 |
| Creators | Liron, Mélanie |
| Publisher | Ecole Polytechnique X |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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