Neste trabalho investigamos o papel do receptor do Fator ativador de Plaquetas (PAF) em diferentes tumores. Observamos que animais PAFR KO são mais resistentes ao crescimento do melanoma B16F10 e do carcinoma TC-1 e apresentaram maior infiltrado de linfócitos CD4+, neutrófilos e de macrófagos M1 do que animais WT. Células de carcinoma humano (C33/SiHa/HeLa/SSC78/ SSC90) expressam PAFR e tiveram sua proliferação in vitro reduzida por um antagonista de PAFR e aumentada pela adição de PAF. A irradiação gama induziu ligantes PAFR. O bloqueio do PAFR durante a radioterapia aumentou a morte induzida pela irradiação. Em modelo de repopulação tumoral observamos que tumores PAFR+ (KBP) tiveram um crescimento acelerado em relação à tumores PAFR- (KBM). Nossos dados sugerem que durante a irradiação ocorre ativação de PAFR nas células tumorais aumentando sua sobrevivência e proliferação. Ao mesmo tempo que ativa PAFR nos macrófagos reprogramando-os para um perfil pró-tumoral. A associação da radioterapia com antagonistas de PAFR pode ser uma estratégia terapêutica promissora. / We investigate the role of the platelet activating factor receptor (PAFR) in tumors. We observed that PAFR KO animals are more resistant to the growth of B16F10 melanoma and TC-1 carcinoma than WT animals. PAFR KO had more infiltration of CD4+ cells, neutrophil and M1 macrophages than WT animals. Human carcinoma cells (C33 / SiHa / HeLa / SSC78 / SSC90) express PAFR and had their in vitro proliferation reduced by a PAFR antagonist and increased by the addition of PAF. Gamma irradiation induced PAFR ligands. Blocking PAFR during radiotherapy increased radiation-induced cell death. In tumor repopulation model, PAFR+ tumors (KBP) had an accelerated growth compared to PAFR- (KBM) tumors. Our data suggest that during irradiation occurs PAFR activation in tumor cells increasing their survival and proliferation. Also, irradiation promote activation of PAFR in macrophages by reprogramming them to a pro-tumor profile. We propose that PAFR represents a possible target for improving the efficacy of radiotherapy through inhibition of tumor repopulation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-12072017-093348 |
| Date | 30 March 2017 |
| Creators | Silva Júnior, Ildefonso Alves da |
| Contributors | Lepique, Ana Paula, Negro, Sonia Jancar |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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