Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Los fibroblastos cardiacos son las principales células no contráctiles presentes en el
miocardio. Su función principal es preservar la estructura y el buen funcionamiento
cardiaco, lo cual se realiza a través de la síntesis y secreción de componentes de la
matriz extracelular. Después de un daño tisular, los fibroblastos cardiacos son células
claves, del proceso reparativo y de cicatrización. Si este proceso se exacerba, se llega a
fibrosis cardiaca rigidizando el corazón e incrementando el riesgo de arritmias, alterando
fuertemente la función cardiaca.
En este sentido, se ha demostrado que el aumento de AMPc, contribuye a disminuir el
grado de fibrosis cardíaca, por regulación de procesos tales como adhesión, migración,
secreción de colágeno y la diferenciación celular.
En fibroblastos cardiacos se ha descrito que isoproterenol, un agonista de los receptores
β-adrenérgicos, actúa vía Gs y estimula la producción de AMPc. Por otro lado, BK
agonista del receptor B2 de cininas, activa su receptor vía Gq, y por sí mismo, no altera la
producción de AMPc. Sin embargo, BK en combinación con isoproterenol potencia la
respuesta adrenérgica aumentando de manera sinérgica la producción de AMPc en
relación a la activación solo por isoproterenol.
El objetivo de este trabajo fue estudiar in vitro, en cultivos primaros de fibroblastos
cardiacos de ratas neonatas, el cross-talk entre las vías de señalización Gs-Gq y
determinar si el aumento en los niveles de AMPc modula la adhesión, migración, síntesis
de colágeno y diferenciación en fibroblastos cardiacos.
BK tiene un efecto sinérgico en los niveles de AMPc aumentados por isoproterenol. Del
mismo modo, BK potencia la adhesión de fibroblastos cardiacos estimulada por
Isoproterenol; sin embargo, BK no tiene efectos sobre la migración en los fibroblastos
cardiacos inducida por isoproterenol. Por otro lado, BK e isoproterenol por separado
disminuyen la síntesis de colágeno; sin embargo, la administración conjunta de ISO+BK
induce una mayor disminución de la síntesis. El efecto sinérgico de BK sobre el aumento
de AMPc inducido por ISO potencia la inhibición de la diferenciación celular de fibroblasto
a miofibroblasto estimulada por TGF-β1.
Finalmente, determinamos que el efecto sinérgico de BK sobre la señalización de ISO es
gatillada vía Gq-PLC-CaMK-II, conduciendo al aumento sinérgico en la producción de
AMPc / Cardiac fibroblasts are the major non-contractile cells present in the myocardium. Its main
function is to preserve the structure and the proper functioning of the heart, which is done
through the synthesis and secretion of extracellular matrix components. After tissue injury,
cardiac fibroblasts are key cells of the reparative process and healing. If this process is
exacerbated cardiac fibrosis is reached, stiffening the heart and increasing the risk of
arrhythmia, altering strongly the heart function
In this regard, it has been shown that the increase of cAMP, helps to reduce the degree of
cardiac fibrosis, by regulating processes such as adhesion, migration, collagen secretion
and cell differentiation.
In cardiac fibroblasts has been reported that isoproterenol, an agonist of β-adrenergic
receptors, acts via Gs and stimulates the production of cAMP. On the other hand, BK an
agonist of B2 kinin receptor, activates its receptor Gq, and by itself does not alter cAMP
production. However, in combination with isoproterenol enhances the adrenergic
response, increasing the levels of cAMP in a synergistic manner, in relation to activation
by isoproterenol alone.
The aim of this work was to study in vitro, in cultured of neonatal rat cardiac fibroblasts, the
cross-talk between signaling pathways Gs-Gq and determine if the increase in cAMP
modulates adhesion, migration, collagen secretion and differentiation in cardiac fibroblasts.
BK has a synergistic effect on cAMP levels increased by isoproterenol. Similarly, BK
enhances the adhesion of cardiac fibroblasts stimulated by isoproterenol, but BK has no
effect on migration in cardiac fibroblasts induced by isoproterenol. Furthermore, BK and
isoproterenol separately decrease collagen synthesis, but the co-administration of ISO+
BK induces a greater decrease in the synthesis.
The synergistic effect of BK in the cAMP levels induced by ISO, showed inhibit the cellular
differentiation of fibroblasts into myofibroblasts stimulated by TGF-β1
Finally, we determined that the synergistic effect of BK on ISO signaling is triggered via
Gq-PLC-CaMK-II, leading to the synergistic increase in cAMP production
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/114269 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Rivas Espinosa, Cristopher Fabián |
| Contributors | Díaz Araya, Guillermo, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Departamento de Química Farmacológica y Toxicológica |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
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