Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. CIPHARMA, Escola de Farmácia, Universidade Federal de Ouro Preto. / Submitted by giuliana silveira (giulianagphoto@gmail.com) on 2016-01-22T15:08:44Z
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Previous issue date: 2015 / O estudo das características biofarmacêuticas propicia maior compreensão do comportamento in vivo de fármacos. Dados de solubilidade relacionados a informações sobre permeabilidade intestinal e dissolução de substâncias ativas, possibilitam inferir sobre sua absorção. Além disso, permitem prever as possibilidades de potencialização de efeitos terapêuticos de associação de fármacos que já foram testados isoladamente, como é o caso do itraconazol (ITR) conjuntamente ao benznidazol (BZN). O BZN é empregado desde 1972 no tratamento da doença de Chagas. Ainda hoje, no Brasil e em diversos países da América Latina, a doença de Chagas é um problema de saúde pública grave. A quimioterapia dessa doença é restrita e a fase crônica permanece incurável. Assim, novas estratégias para seu tratamento têm sido propostas. Estudos pré-clínicos mostraram a melhoria na terapêutica da doença em decorrência da administração conjunta de BZN e ITR. O conhecimento das propriedades físico-químicas dos fármacos juntamente com estudos que permitam avaliar suas características biofarmacêuticas e as alterações decorrentes da associação é valioso para a discussão sobre a viabilidade da terapêutica associada. Esta é uma etapa crucial para se estabelecer a estratégia de desenvolvimento da formulação que conterá esses fármacos. Neste sentido, foi desenvolvido e validado um método por espectrometria derivada de primeira ordem para quantificação simultânea do BZN (340 nm) e ITR (268 nm) em meios biorrelevantes (pH 1,2; 4,5 e 6,8) pelo método do ponto de anulação (zero-crossing). Este procedimento foi então aplicado à determinação da solubilidade em equilíbrio destes fármacos por meio do método da agitação orbital em frascos (Shake-flask) a 37 ºC, por 72 h a 100 rpm e na avaliação da dissolução intrínseca, também a 37 ºC e nos meios biorrelevantes. O BZN apresentou baixa solubilidade nos três meios avaliados. Não foi possível a determinação do ITR nos meios com pH 4,5 e 6,8; tendo apresentado baixa solubilidade no pH 1,2. Os resultados obtidos seguindo os dois métodos possibilitaram mesma inferência, sendo os dois fármacos considerados como de baixa solubilidade. Este resultado associado aos dados de permeabilidade in silico obtidos permitiram a alocação do BZN e do ITR no Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB) como pertencentes às classes IV e II, respectivamente. Fármacos dessas classes, devido à baixa solubilidade, podem levar a consequências atípicas in vivo como biodisponibilidade incompleta, variabilidade inter e intrapaciente nos parâmetros farmacocinéticos e liberação incompleta dos fármacos. Além do fato de que os alimentos podem exercer efeitos significantes. No entanto, foi comprovado que apesar da baixa solubilidade dos fármacos, esta não é alterada quando estes estão associados e são colocados em contato com os meios avaliados por 72 h. Sendo assim, essa propriedade não seria um empecilho para a associação dos fármacos contanto que seja desenvolvida uma formulação adequada. ___________________________________________________________________ / ABSTRACT : The study of the biopharmaceutical characteristics provides a greater understanding of the in vivo behavior of drugs. Solubility data with information about intestinal permeability and dissolution of active substances, make it possible to inference about their absorption. Furthermore, allow to predict the possibility of potentiation therapeutics effects of drugs associations that have already been tested alone, such as itraconazole (ITR) and benznidazole (BZN). BZN is used since 1972 in the treatment of Chagas disease. Even today, in Brazil and throughout Latin America, Chagas disease is a serious public health problem. Chemotherapy of this disease is restricted, and the chronic phase remains incurable. Thus, new strategies for its treatment have been pursued. Preclinical studies showed improvement in the treatment of disease as a result of the administration of BZN together with ITR. Knowledge of the physicochemical properties of drugs along with studies that allows to assess their biopharmaceutical characteristics and changes resulting from the association is valuable to the discussion on the feasibility of combination treatment. This is a crucial step to establish the formulation development strategy. In this way, a method using first derivative spectrometry was developed and validated for the simultaneous quantification of BZN (340 nm) and ITR (268 nm) in biorrelevants medias (pH 1.2, 4.5 and 6.8) by the method of cancellation point (zero-crossing). This was applied to determine the equilibrium solubility of these drugs by the method Shake-flask at 37 °C for 72 h at 100 rpm and in the avaliation of intrinsic dissolution also at 37 °C in biorrelevants medias. BZN showed low solubility in all the medias evaluated. It was not possible to determine ITR in the medias with pH values of 4.5 and 6.8; this showed low solubility in the pH 1.2. The intrinsic dissolution results obtained in the assay were similar to solubility results, so, the two drugs were considered of low solubility. This result associated with permeability in silico data obtained allowed the allocation of BZN and ITR in the Biopharmaceutics Classification System (BCS) as belonging to classes IV and II, respectively. Drugs of these classes can lead to atypical effects in vivo such as incomplete bioavailability, inter and intra-patient variability in pharmacokinetic parameters and incomplete release of the drugs due to the low solubility. Besides the fact that food can exert significant effects. However, it was shown that despite the low solubility of drugs, this is not changed when they are associated and are placed in contact with the media assessed by 72 h. Therefore, this property would not be an obstacle for the association of these drugs as long as a suitable formulation could be developed.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:localhost:123456789/6206 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Carvalho, Marina Guimarães |
| Contributors | Souza, Jacqueline de, Barcellos, Neila Márcia Silva |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFOP, instname:Universidade Federal de Ouro Preto, instacron:UFOP |
| Rights | Autorização concedida ao Repositório Institucional da UFOP pelo autor(a), 21/1/2016, com as seguintes condições: disponível sob Licença Creative Commons 4.0, que permite copiar, distribuir e transmitir o trabalho, desde que seja citado o autor e licenciante. Não permite o uso para fins comerciais. Não permite a alteração da obra., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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