Les valeurs toxicologiques de référence pour les contaminants de l’environnement sont
généralement basées sur les résultats d’études animales dont la pertinence pour l’humain est
remise en question. L’objectif de mon projet était d’évaluer une approche combinant les études
in vitro sur des cellules humaines et la modélisation pharmacocinétique pour établir des valeurs
toxicologiques de référence. Nous avons mené une étude de cas sur l’hépatotoxicité de l’acide
perfluorooctanoïque (APFO). Un point de départ (POD) a été déterminé sur la base des
concentrations sans effet néfaste observable (NOAEL) d’études in vitro. Ce POD a été traduit
en équivalents de surveillance biologique, qui ont été comparés aux concentrations mesurées
dans les études épidémiologiques sur l’exposition à l’APFO et l’hépatotoxicité. Des apports
quotidiens tolérables (AQT) ont été estimés par dosimétrie inverse à l’aide d’un modèle
pharmacocinétique. Nous avons utilisé un POD de 1 μM des études in vitro, qui a été traduit en
une concentration plasmatique de 414 ng/mL. Pour atteindre cette concentration chez l’enfant
exposé prénatalement et par l’allaitement, nous avons estimé que la concentration plasmatique
chez la mère au début de la grossesse doit être de 155 ng/mL. Ces concentrations ont été
traduites en équivalents de biosurveillance de 4,14 ng/mL (adulte) et 1,55 ng/mL (femme
enceinte) (facteurs d’incertitude combinés : 100 à partir du POD), des valeurs se situant dans
l’intervalle des concentrations médianes dans les études épidémiologiques (0,49 à 16 ng/mL).
Des AQT de 0,121 (hépatoxicité chez l’adulte) et 0,047 ng/kg/jour (hépatotoxicité
développementale) ont également été obtenus (facteurs d’incertitude combinés : 300) à partir
du même POD. En conclusion, les résultats laissent croire que l’approche évaluée offre une
alternative adéquate et prudente pour l’établissement de valeurs toxicologiques de référence. / Acceptable exposure levels for environmental contaminants are generally calculated
based on animal studies, but the scientific community is currently questioning their relevance
to humans. The objective of this project was to evaluate a new approach combining in vitro
studies on human cells and pharmacokinetic modeling to derive acceptable exposure levels. We
conducted a case study on the hepatotoxicity of perfluorooctanoic acid (PFOA). We determined
a point of departure (POD) based on no observable adverse effect levels (NOAELs) from in
vitro studies using human cells. We then translated this POD into a biomonitoring equivalent
and compared it to concentrations measured in epidemiological studies on PFOA exposure and
hepatotoxicity. A Tolerable Daily Intake (TDI) was estimated using a pharmacokinetic model.
We used a POD of 1 μM from in vitro studies and translated it into a 414 ng/mL plasma
concentration. To reach this concentration in children exposed prenatally and by breastfeeding,
we estimated that the plasma concentration in the mother during pregnancy must be 155 ng/mL.
We translated these concentrations into biomonitoring equivalents of 4.14 ng/mL (adult) and
1.55 ng/mL (pregnant women) when using a composite uncertainty factor of 100. These
biomonitoring equivalents are within the range of median concentrations in epidemiologic
studies (0.49 to 16 ng/mL). TDIs of 0.121 and 0.047 ng/kg/day for adult hepatoxicity and
developmental hepatotoxicity, respectively, were estimated using a composite uncertainty
factor of 300. In conclusion, the results suggest that the evaluated approach offers an adequate
and conservative alternative to derive acceptable exposure levels.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/27408 |
| Date | 03 1900 |
| Creators | Bocéno, Antoine |
| Contributors | Verner, Marc-André |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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