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Contribution différentielle de Neuroligine‐1 et d’EphA4 à la régulation du sommeil

Le sommeil est un besoin vital et le bon fonctionnement de l’organisme dépend de la quantité
et de la qualité du sommeil. Le sommeil est régulé par deux processus : un processus circadien
qui dépend de l’activité des noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus et qui régule le
moment durant lequel nous allons dormir, et un processus homéostatique qui dépend de
l’activité neuronale et se reflète dans l’intensité du sommeil. En effet, le sommeil dépend de
l’éveil qui le précède et plus l’éveil dure longtemps, plus le sommeil est profond tel que mesuré
par des marqueurs électroencéphalographiques (EEG). Des études ont montré que le bon
fonctionnement de ces deux processus régulateurs du sommeil dépend de la plasticité
synaptique. Ainsi, les éléments synaptiques régulant la communication et la force synaptique
sont d’importants candidats pour agir sur la physiologie de la régulation du sommeil. Les
molécules d’adhésion cellulaire sont des acteurs clés dans les mécanismes de plasticité
synaptique. Elles régulent l’activité et la maturation des synapses. Des études ont montré que
leur absence engendre des conséquences similaires au manque de sommeil. Le but de ce projet
de thèse est d’explorer l’effet de l’absence de deux familles de molécule d’adhésion cellulaire,
les neuroligines et la famille des récepteur Eph et leur ligand les éphrines dans les processus
régulateurs du sommeil. Notre hypothèse est que l’absence d’un des membres de ces deux
familles de molécule affecte les mécanismes impliqués dans le processus homéostatique de
régulation du sommeil. Afin de répondre à notre hypothèse, nous avons étudié d’une part
l’activité EEG chez des souris mutantes n’exprimant pas Neuroligine‐1 (Nlgn1) ou le récepteur
EphA4 en condition normale et après une privation de sommeil. D’autre part, nous avons
mesuré les changements moléculaires ayant lieu dans ces deux modèles après privation de
sommeil. Au niveau de l’activité EEG, nos résultats montrent que l’absence de Nlgn1 augmente
la densité des ondes lentes en condition normale et augment l’amplitude et la pente des ondes
lentes après privation de sommeil. Nlgn1 est nécessaire au fonctionnement normal de la
synchronie corticale, notamment après une privation de sommeil, lui attribuant ainsi un rôle clé
dans l’homéostasie du sommeil. Concernant le récepteur EphA4, son absence affecte la durée
du sommeil paradoxal ainsi que l’activité sigma qui dépendent du processus circadien. Nos résultats suggèrent donc que ce récepteur est un élément important dans la régulation circadienne du sommeil. Les changements transcriptionnels en réponse à la privation de
sommeil des souris n’exprimant pas Nlgn1 et EphA4 ne sont pas différents des souris sauvages.
Toutefois, nous avons montré que la privation de sommeil affectait la distribution des marques
épigénétiques sur le génome, tels que la méthylation et l’hydroxyméthylation, et que
l’expression des molécules régulant ces changements est modifiée chez les souris mutantes
pour le récepteur EphA4.
Nos observations mettent en évidence que les molécules d’adhésion cellulaire, Nlgn1 et le
récepteur EphA4, possèdent un rôle important dans les processus homéostatique et circadien
du sommeil et contribuent de manière différente à la régulation du sommeil. / Sleep is a vital need and the proper functioning of the body depends on the amount and quality
of sleep. Sleep is regulated by two processes: a circadian process that depends on the activity of
suprachiasmatic nuclei of the hypothalamus and regulates the time of day during which we are
going to sleep, and a homeostatic process that seems to depend on neuronal activity and that
reflects sleep intensity. The homeostatic process controls a pressure for sleep as a function of
the amount of time spent awake. Indeed, sleep quality depends on the duration of preceding
wakefulness, the more one is awake, deeper the sleep afterwards as measured by
electroencephalographic markers (EEG). Studies have shown that the proper functioning of
these two sleep regulatory processes depends on synaptic plasticity. Thus, elements that
regulate synaptic communication and synaptic strength are important candidates to act upon
the physiology of sleep regulation. Cell adhesion molecules are key elements regulating synaptic
plasticity. They control synapse activities and maturation. Studies have shown that their
absence leads to consequences similar to sleep deprivation. The aim of this study is to explore
the effect of the absence of two different cellular adhesion molecule, Neuroligin‐1 and EphA4
receptor in sleep regulatory processes. Our hypothesis is that the absence of either of these
molecules will affect sleep regulation and more specifically sleep homeostasis. To address our
hypothesis, we first studied EEG activity in mice which do not express Nlgn1 and EphA4 in
normal condition or after sleep deprivation. Secondly, we measured the molecular changes that
occur in these two models after sleep deprivation. At the level of EEG activity, our results show
that the absence of Nlgn1 increases the density of slow waves under baseline condition, and
that the amplitude and slope of slow waves are increased after sleep deprivation. We concluded
that Nlgn1 is required for normal functioning of cortical synchrony especially after sleep
deprivation, thereby giving it a key role in sleep homeostasis. Regarding the EphA4 receptor, its
absence affects the duration of paradoxal sleep and sigma activity which are known to depend
on the circadian process. These results suggest that the EphA4 receptor is an important element
in the circadian regulation of sleep. The transcriptional response after sleep deprivation in mice
not expressing Nlgn1 or EphA4 is not different from that in wild‐type mice. However, we found that sleep deprivation affects the distribution of specific epigenetic markers like methylation and hydroxymethylation and the expression of molecules regulating these changes is altered in EphA4 null mice.
Our observations show that two cell adhesion molecules, Nlgn1 and EphA4 receptor, have an
important role in the homeostatic and circadian sleep process and contribute differentially to
sleep regulation.

Identiferoai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/13919
Date08 1900
CreatorsFreyburger, Marlène
ContributorsMongrain, Valérie
Source SetsUniversité de Montréal
LanguageFrench
Detected LanguageFrench
TypeThèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation

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