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Previous issue date: 2014-03-13 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Goiás - FAPEG / Ruthenium complexes represent a new alternative anticancer chemotherapeutics,
with activity against several types of cancer, including those resistant to cisplatin, low
toxicity and selectivity for tumor cells. The new amino acids/ruthenium(II) complexes
(RuAA) w ere tested against Ehrlich ascitic tumor (TAE) cells, murino mammary
carcinoma, in vitro and in vivo . The concentration that inhibits 50% of cell viability (IC
50
)
was determined by MTT assay to TAE and L929 cells. Based on the values of IC50 value
was determined selective potential of RuAA and selected two complexes most promising,
estimated the LD50
(median lethal dose). The toxicological profile of RuMet and RuTrp
was determined by acute oral toxicity following the class method, hippocratic screening,
and determination of the genotoxic potential evaluated by the comet assay. The
effectiveness of the antitumor potential of RuMet and RuTrp was established by the
percentage of inhibition of tumor growth and increased survival in vivo after 24 hours of
inoculation of TAE. Swiss mice were treated at doses of 2 and 6 mg/kg/day v.ip for 7
days. Hippocratic screening, assessment the viability of TAE cells after treatment,
and hematological and biochemical parameters also were performed. Complexes
RuAA are cytotoxic to TAE cells in vitro with IC50
value ranging from 8.70 to 90.41
µM. RuMet and RuTrp complexes showed selective and potent for tumor cells. The
estimated in vitro LD50
for RuMet and RuTrp were higher than 1000 mg/kg, and in
vivo these complexes have low toxicity and genotoxicity. RuMet and RuTrp
complexes showed moderate to high antitumor activity compared to the vehicle
group, with increased median survival time (from 23.6 to 27.4 days) and percentage
increase in survival (from 31 to 52%). RuMet and RuTrp increased the percentage of
cells killed by apoptosis initial. There were no signs of toxicity or changes in the
behavior of animals. Hematological parameters showed alterations in platelet count
at doses of 6 mg/kg/day complexes of RuMet and RuTrp. The dosage of lactate
dehydrogenase showed a change in the assessment of biochemical parameters.
Complexes of RuMet and RuTrp are efficient, selective and potent for ascitic tumor
cells presenting in vitro cytotoxicity and in vivo antitumor activity, with increased
survival time, with low toxicity and genotoxicity. / Complexos de rutênio representam uma nova alternativa de quimioterápicos para o
tratamento do câncer, com atividade em vários tipos de tumores, inclusive os
resistentes a cisplatina, baixa toxicidade e seletividade para as células tumorais.
Novos complexos de rutênio(II)/aminoácido (RuAA) foram testados contra células do
tumor ascítico de Ehrlich (TAE), um carcinoma de mama murino, in vitro e in vivo. A
concentração que inibe 50% o crescimento celular (IC
50
) foi determinada pelo teste
de MTT para as células de TAE e L929, fibroblasto murino. Com base nos valores
de IC50
foi determinado o potencial seletivo dos complexos de RuAA e selecionados
dois complexos de RuAA, denominados RuMet e RuTrp, mais promissores e a DL50
(dose letal mediana) foi estimada in vitro. O perfil tóxico dos complexos RuMet e
RuTrp foi determinado pela toxicidade oral aguda pelo método de classe, screening
hipocrático e a determinação do potencial genotóxico foi avaliada pelo ensaio
cometa. A eficácia antitumoral dos complexos RuMet e RuTrp foi estabelecida pelo
percentual de inibição do crescimento tumoral e o aumento da sobrevida in vivo
após 24 h de inoculação do TAE. Camundongos Swiss foram tratados nas doses de
2 e 6 mg/Kg/dia, via intraperitoneal por 7 dias. Screening hipocrático, avaliação da
viabilidade das células do TAE após tratamento, avaliação dos parâmetros
hematológicos e bioquímicos também foram realizados. Os complexos de RuAA
foram citotóxicos para as células do TAE in vitro com valor de IC
50
variando de 8,70
a 90,41µM. Os complexos de RuMet e RuTrp apresentaram potencial seletivo para
as células do TAE. A estimativa in vitro de DL50
para os complexos RuMet e RuTrp
foram superiores a 1000 mg/Kg, e in vivo estes complexos apresentaram baixa
toxicidade e genotoxicidade. Os complexos RuMet e RuTrp apresentaram atividade
antitumoral moderada a elevada em relação ao grupo veículo, com aumento do
tempo médio de sobrevida (de 23,6 a 27,4 dias) e aumento percentua l de sobrevida
(de 31 a 52%). Os complexos RuMet e RuTrp aumentaram o percentual de células
de TAE mortas por apoptose. Não foram observados sinais de toxicidade ou
alteração no comportamento dos animais. Parâmetros hematológicos apresentaram
alteração na contagem de plaquetas nas doses de 6 mg/Kg/dia dos complexos de
RuMet e RuTrp. A dosagem de lactato desidrogenase apresentou alteração na
avaliação bioquímica. Os complexos de RuMet e RuTrp são eficientes, seletivos e
potentes para células do tumor ascítico de Ehrlich apresentando citotoxicidade in
vitro e atividade antitumoral in vivo, com aumento do tempo de sobrevida, com baixa
toxicidade e genotoxicidade.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/4000 |
| Date | 13 March 2014 |
| Creators | Mello, Francyelli Mariana dos Santos |
| Contributors | Lacerda, Elisângela de Paula Silveira, Lacerda, Elisângela de Paula Silveira, Cortez, Alane Pereira, Marreto, Ricardo Neves |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas (FF), UFG, Brasil, Faculdade Farmácia - FF (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 824936988196152412, 600, 600, 600, 600, 600, 6010281161524209375, 6997636413449754996, 2075167498588264571, -961409807440757778 |
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