ERK3 est une protéine de la famille des MAP kinase (MAPK) classifiée comme
atypique car elle présente des différences notables comparées aux propriétés redondantes
des MAPK dites classiques. ERK3 est notamment une protéine très instable dégradée
constitutivement par le système ubiquitine protéasome. Par conséquence, son activité
biologique est principalement contrôlée par la régulation de sa dégradation. Pourtant, les
facteurs impliqués dans la régulation de la stabilité de ERK3 restent mal compris. Ce travail
de thèse vise ainsi à affiner notre compréhension des mécanismes de régulation de la
stabilité de ERK3.
De manière intéressante, nous avons montré dans une première étude qu’un pH acide
stabilise fortement ERK3 alors qu’à l’inverse, un pH basique induit sa rapide dégradation
par le protéasome. De plus, la déplétion génétique de NBCn1, un transporteur de
bicarbonate impliqué dans la régulation du pH intracellulaire, augmente également la
stabilité de ERK3. Ainsi, des variations de pH intracellulaire régulent finement la
dégradation de ERK3. Nous avons également montré dans une deuxième étude
l’importance de ERK3 dans la progression tumorale dans le cancer du sein. La
surexpression de ERK3 au niveau transcriptionnel ou protéique est associée à un mauvais
pronostic dans le cancer du sein, que ce soit au niveau de la survie globale ou de la survie
sans métastase. Ainsi, la déplétion de ERK3 entraîne une diminution drastique du nombre
de métastases au foie et aux poumons. ERK3 est également impliquée dans la migration
cellulaire in vitro.
Nous avons montré pour la première fois que la stabilité d’une kinase peut être modulée
par le pH. Or, le pH est impliqué dans de nombreux processus biologiques comme, entre
autres, la prolifération cellulaire, la migration, l’invasion et la mort cellulaire. Les résultats
obtenus pendant ce doctorat ouvrent donc de nouveaux champs d’exploration pour étudier
l’activité biologique de ERK3 dans des contextes dépendants du pH. / ERK3 is an atypical member of the MAP kinase (MAPK) family because its regulation
differs from the canonical module of classical MAPK. ERK3 is also an unstable protein
constitutively degraded by the ubiquitin proteasome system (UPS). Therefore, ERK3
stability regulation is an essential element in the control of its biological activity. However,
the components implied in the regulation of its stability by the UPS are mainly unknown.
This thesis aims to understand the regulation mechanisms controlling ERK3 degradation to
better explore its biological function.
In a first study, we showed that an acidic extracellular pH strongly stabilizes ERK3. At
the opposite, a basic pH triggers its rapid degradation by the proteasome. Moreover, genetic
depletion of NBCn1, a bicarbonate transporter involved in the regulation of the intracellular
pH (pHi), also impacts ERK3 stability. We demonstrated that pHi variation finely regulates
ERK3 degradation.
We also explored the role of ERK3 in breast cancer progression in a second study. In
breast cancer, high ERK3 expression correlates with a poor overall survival as well as a
higher risk to develop metastases. ERK3 depletion triggers a severe decrease in the number
of liver and lungs metastasis in a in vivo metastasis model. We also demonstrated that
ERK3 is involved in cell migration in vitro.
We showed for the first time that a kinase stability is modulated by pH variation. pH
homeostasis is finely regulated in cells to assure important cellular functions such as
proliferation, invasion, and survival. Therefore, ERK3 protein levels regulation by the pH
raises new potential functions to explore for this kinase in a context pH dependent.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32312 |
| Date | 12 1900 |
| Creators | Tesnière, Chloé |
| Contributors | Meloche, Sylvain |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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