Einer der Gründe für das Scheitern derzeitiger Behandlungsmethoden beim Brustkrebs ist die Resistenz gegenüber der angewandten Chemotherapie. Eine große Rolle bei der Entstehung der Multiplen Medikamentenresistenz spielt das MDR1-Gen und sein Genprodukt, das P-Glykoprotein. Das Y-Box-Protein YB-1 reguliert die Expression des MDR1-Gens; eine Überexpression und nukleäre Lokalisation von YB-1 geht im Brustkrebs mit einer gesteigerten P-Glykoprotein Expression einher. In dieser Arbeit wurden Gewebeproben von 83 Brustkrebspatientinnen auf eine YB-1 Überexpression im Tumor und im peritumoralen Epithel untersucht. YB-1 wurde mittels der immunhistochemischen APAAP-Methode an Formalin-fixierten, in Paraffin eingebetteten Brustkrebsgewebeproben nachgewiesen. Die klinische Relevanz der YB-1 Expression wurde untersucht, indem sie mit dem klinischen Verlauf in einem mittleren Beobachtungszeitraum von 61 Monaten und etablierten biologischen Tumorfaktoren wie Lymphknotenstatus, histologisches Grading, Tumorgröße, Hormonrezeptorstatus, uPA und PAI-1 verglichen wurde. In der Kohorte der Patientinnen mit einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie zeigte sich eine 5-Jahres-Rezidivrate von 68 % bei einer hohen YB-1 Expression im Tumor und eine Rückfallrate von 39 % bei einer niedrigen YB-1 Expression. Unter Beachtung auch der YB-1 Expression im peritumoralen Epithel konnte ein noch größerer Unterschied hinsichtlich der 5-Jahres-Rezidivrate festgestellt werden. Diese betrug bei Patientinnen mit einer hohen YB-1 Expression 66 %, während bei Patientinnen mit einer niedrigen YB-1 Expression im Nachbeobachtungszeitraum kein Rezidiv festgestellt wurde. Bei der Gegenüberstellung der 5-Jahres-Rezidivraten in der Kohorte der Patientinnen ohne Zytostatikatherapie zeigte sich eine Rückfallrate von 30 % bei einer hohen YB-1 Expression und eine Rückfallrate von 0 % bei einer niedrigen YB-1 Expression. Eine hohe YB-1 Expression war demnach in beiden Kohorten mit einer schlechteren klinischen Prognose assoziiert. Das Ergebnis in der Gruppe der Patientinnen ohne postoperative Chemotherapie zeigt, dass YB-1 mit der Tumoraggressivität beim Brustkrebs korreliert. Eine Korrelation zwischen der YB-1 Expression und den etablierten prognostischen Faktoren Lymphknotenstatus, Tumorgröße und histologisches Grading konnte nicht festgestellt werden. Es wurde jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen der YB-1 Expression und dem Hormonrezeptorstatus und eine positive Korrelation zwischen YB-1 und den Faktoren uPA und PAI-1 gefunden. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass YB-1 eine klinische Relevanz besitzt mit Hinblick sowohl auf eine prognostische als auch eine prädiktive Bedeutung bei der Identifikation von Hoch-Risiko-Patientinnen im Brustkrebs in Ab- und Anwesenheit einer postoperativen Chemotherapie. / Intrinsic or acquired resistance to chemotherapy is one of the reasons for failure of current treatment regimens in breast cancer patients. P-glycoprotein and its gene mdr1 plays a major role in the development of a multi-drug resistant tumor phenotype. The Y-box protein YB-1 regulates the expression of mdr1. In human breast cancer, overexpression and nuclear localization is associated with upregulation of P-glycoprotein. In this study, tissues of 83 breast cancer patients have been analyzed with regard to YB-1 overexpression in tumor tissue and in surrounding benign breast epithelial cells. YB-1 has been detached by the immunohistochemical APAAP-method using formalin-fixed, paraffin-embedded breast cancer tissues. Clinical relevance of YB-1 expression was analyzed by comparing it with clinical outcome after a median follow-up of 61 months and with tumor biological factors lymph-node status, tumor size, histological grading, hormone-receptor status and the factors uPA and PAI-1. In patients who received postoperative chemotherapy, the 5-year-relapse rate was 68% in patients with high YB-1 expression in tumor cells and 39% in patients with low expression. With regard to YB-1 expression in surrounding benign breast epithelial cells, the 5-year-relapse rate was 66% in patients with high YB-1 expression whereas in patients with low expression no relapse has been observed so far. YB-1 thus indicates clinical drug resistance in breast cancer. In patients who received no chemotherapy, the 5-year-relapse rate was 30% in patients with high YB-1 expression whereas in patients with low YB-1 expression no relapse occurred. YB-1 thus correlates with breast cancer aggressiveness. In both groups high YB-1 expression was associated with poor clinical outcome. A correlation between YB-1 and tumor biological factors lymph-node status, tumor size and histological grading has not been found. But a significant negative correlation has been observed between YB-1 and hormone-receptor status and a positive correlation between YB-1 and uPA and PAI-1. This dissertation could show the clinical relevance of YB-1 with regard to a prognostic and predictive significance by identifying a high-risk group of breast cancer patients both in presence and absence of postoperative chemotherapy.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/15647 |
| Date | 12 December 2003 |
| Creators | Schmidt, Anja |
| Contributors | Höfler, H., Oettle, H., Royer, Hans-Dieter |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | German |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf, application/octet-stream |
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