Apoptoseresistenzmechanismen spielen bei der Pathogenese maligner Lymphome eine zentrale Rolle. So konnte bei Hodgkin/Reed-Sternbergzellen eine Deregulation des Transkriptionsfaktors NF-_B beobachtet werden, die zu verstärkter Apotoseresistenz führt und so zum malignen Wachstum dieser Zellen wahrscheinlich entscheidend beiträgt. Es konnte gezeigt werden, dass die selektive Blockade von NF-_B sowohl zu erhöhter Apoptosesensitivität als auch zur Inhibition der Zellzyklusprogression in kultivierten Hodgkinzellen führt. Der genaue molekulare Mechanismus der NF-_B-Deregulation in Hodgkinzellen ist jedoch noch unklar. Apoptoseresistenzmechanismen sind nicht nur bei der Pathogenese maligner Lymphome, sondern auch bei der Entstehung von Therapieresistenz von Bedeutung. So konnte gezeigt werden, dass die Überexpression proapoptotischer Gene der bcl-2 Familie in resistenten malignen Zellen sowohl die Empfindlichkeit gegenüber Zytostatika als auch gegenüber Antikörperbehandlung wiederherstellen kann. Neben der bcl-2 Familie spielt wahrscheinlich auch das Apo-I/Fas-System eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Zytostatikaresistenz und immunologischer Resistenz. Somit stellt neben der Überexpression des P-Glykoproteins (MDR1), das als transmembranes "Pumpenprotein" Zytostatika aus der Tumorzelle heraustransportieren kann, die Deregulation Apoptose-steuernder Gene einen weiteren wichtigen Therapie-Resistenzmechanismus dar. Eine Möglichkeit, intrazelluläre Resistenzmechanismen zu umgehen, stellt die indirekte Induktion von Zelltod mit Hilfe bispezifische Antikörper dar. Durch diese Moleküle kann eine T-Zell-vermittelte Zellyse von Lymphomzellen erreicht werden. / Resistance towards apoptosis plays an important role in the pathogenesis of malignant lymphomas. It could be demonstrated that deregulation of the transcription factor NF-kB is a common molecular defect of Hodgkin/Reed-Sternberg cells that leads to enhanced resistance towards apoptosis and therefore probabaly contributes to the malignant growth of these cells. It couldbe shown that blocking of NF-kB leads to increased sensitivity towards apoptosis and decreased cell cycle progression. The precise molecular mechanism that leads deregulation of NF-kB is still unknown. Besides its role in the pathogenesis of malignant lymphoma resistance towards apoptosis plays an important role in the development of drug resistance. It could be shown that overexpression of pro-apoptotic members of the bcl-2 family in resistant tumor cells can restore sensitivity towards both cytotoxic drugs as well as antibody treatment. In addition to the bcl-2 family the Apo-I/Fas system is also involved in the development of drug resistance. Thus, besides overexpression of p-glycoprotein (MDR-1) that might pump cytotoxic drugs out of a malignant cell deregulation of apoptosis regulating genes is another important mechanisms of drug resistance development. One possibility to overcome drug resistance is the induction of cell death via bispecific antibodies. These molecules can induce T cell mediated lysis of lymohoma cells.

Einer der Gründe für das Scheitern derzeitiger Behandlungsmethoden beim Brustkrebs ist die Resistenz gegenüber der angewandten Chemotherapie. Eine große Rolle bei der Entstehung der Multiplen Medikamentenresistenz spielt das MDR1-Gen und sein Genprodukt, das P-Glykoprotein. Das Y-Box-Protein YB-1 reguliert die Expression des MDR1-Gens; eine Überexpression und nukleäre Lokalisation von YB-1 geht im Brustkrebs mit einer gesteigerten P-Glykoprotein Expression einher. In dieser Arbeit wurden Gewebeproben von 83 Brustkrebspatientinnen auf eine YB-1 Überexpression im Tumor und im peritumoralen Epithel untersucht. YB-1 wurde mittels der immunhistochemischen APAAP-Methode an Formalin-fixierten, in Paraffin eingebetteten Brustkrebsgewebeproben nachgewiesen. Die klinische Relevanz der YB-1 Expression wurde untersucht, indem sie mit dem klinischen Verlauf in einem mittleren Beobachtungszeitraum von 61 Monaten und etablierten biologischen Tumorfaktoren wie Lymphknotenstatus, histologisches Grading, Tumorgröße, Hormonrezeptorstatus, uPA und PAI-1 verglichen wurde. In der Kohorte der Patientinnen mit einer postoperativen adjuvanten Chemotherapie zeigte sich eine 5-Jahres-Rezidivrate von 68 % bei einer hohen YB-1 Expression im Tumor und eine Rückfallrate von 39 % bei einer niedrigen YB-1 Expression. Unter Beachtung auch der YB-1 Expression im peritumoralen Epithel konnte ein noch größerer Unterschied hinsichtlich der 5-Jahres-Rezidivrate festgestellt werden. Diese betrug bei Patientinnen mit einer hohen YB-1 Expression 66 %, während bei Patientinnen mit einer niedrigen YB-1 Expression im Nachbeobachtungszeitraum kein Rezidiv festgestellt wurde. Bei der Gegenüberstellung der 5-Jahres-Rezidivraten in der Kohorte der Patientinnen ohne Zytostatikatherapie zeigte sich eine Rückfallrate von 30 % bei einer hohen YB-1 Expression und eine Rückfallrate von 0 % bei einer niedrigen YB-1 Expression. Eine hohe YB-1 Expression war demnach in beiden Kohorten mit einer schlechteren klinischen Prognose assoziiert. Das Ergebnis in der Gruppe der Patientinnen ohne postoperative Chemotherapie zeigt, dass YB-1 mit der Tumoraggressivität beim Brustkrebs korreliert. Eine Korrelation zwischen der YB-1 Expression und den etablierten prognostischen Faktoren Lymphknotenstatus, Tumorgröße und histologisches Grading konnte nicht festgestellt werden. Es wurde jedoch eine signifikante negative Korrelation zwischen der YB-1 Expression und dem Hormonrezeptorstatus und eine positive Korrelation zwischen YB-1 und den Faktoren uPA und PAI-1 gefunden. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass YB-1 eine klinische Relevanz besitzt mit Hinblick sowohl auf eine prognostische als auch eine prädiktive Bedeutung bei der Identifikation von Hoch-Risiko-Patientinnen im Brustkrebs in Ab- und Anwesenheit einer postoperativen Chemotherapie. / Intrinsic or acquired resistance to chemotherapy is one of the reasons for failure of current treatment regimens in breast cancer patients. P-glycoprotein and its gene mdr1 plays a major role in the development of a multi-drug resistant tumor phenotype. The Y-box protein YB-1 regulates the expression of mdr1. In human breast cancer, overexpression and nuclear localization is associated with upregulation of P-glycoprotein. In this study, tissues of 83 breast cancer patients have been analyzed with regard to YB-1 overexpression in tumor tissue and in surrounding benign breast epithelial cells. YB-1 has been detached by the immunohistochemical APAAP-method using formalin-fixed, paraffin-embedded breast cancer tissues. Clinical relevance of YB-1 expression was analyzed by comparing it with clinical outcome after a median follow-up of 61 months and with tumor biological factors lymph-node status, tumor size, histological grading, hormone-receptor status and the factors uPA and PAI-1. In patients who received postoperative chemotherapy, the 5-year-relapse rate was 68% in patients with high YB-1 expression in tumor cells and 39% in patients with low expression. With regard to YB-1 expression in surrounding benign breast epithelial cells, the 5-year-relapse rate was 66% in patients with high YB-1 expression whereas in patients with low expression no relapse has been observed so far. YB-1 thus indicates clinical drug resistance in breast cancer. In patients who received no chemotherapy, the 5-year-relapse rate was 30% in patients with high YB-1 expression whereas in patients with low YB-1 expression no relapse occurred. YB-1 thus correlates with breast cancer aggressiveness. In both groups high YB-1 expression was associated with poor clinical outcome. A correlation between YB-1 and tumor biological factors lymph-node status, tumor size and histological grading has not been found. But a significant negative correlation has been observed between YB-1 and hormone-receptor status and a positive correlation between YB-1 and uPA and PAI-1. This dissertation could show the clinical relevance of YB-1 with regard to a prognostic and predictive significance by identifying a high-risk group of breast cancer patients both in presence and absence of postoperative chemotherapy.