Pouco mais de 20 anos marcam a disseminação da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em todo o mundo. Durante este período, avanços reais no diagnóstico, na clínica e na terapêutica podem ser observados como, por exemplo, a disponibilidade de 14 fármacos potencialmente ativos no combate direto ao vírus. Embora, nos últimos anos, os progressos no tratamento de pacientes infectados pelo HIV e/ou doentes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) tenham sido significativos, novos estudos mostram-se importantes na área de Fármacos e Medicamentos. Este trabalho tem como objetivo aplicar a tecnologia farmacêutica à produção e controle de fármacos e medicamentos anti-HIV/AIDS, em especial a zidovudina (AZT). A utilização de diversas técnicas físico-químicas e analíticas possibilitou o desenvolvimento de estudos relacionados à avaliação da estabilidade e decomposição térmica do AZT, de excipientes e de misturas físicas utilizadas para a obtenção de formas farmacêuticas sólidas; caracterização dos produtos sólidos e voláteis do processo de degradação térmica do AZT; determinação do grau de pureza, faixa de fusão e variação dos valores de entalpia de fusão de princípios ativos de AZT de diferentes procedências; síntese e caracterização de compostos de inclusão de AZT com ciclodextrinas e com sais de lantanídeos caracteristicamente luminescentes; avaliação da estabilidade acelerada e a longo prazo de cápsulas de AZT disponíveis no mercado brasileiro; determinação dos parâmetros cinéticos da decomposição térmica do conteúdo das cápsulas de AZT. O método de planejamento fatorial foi utilizado na avaliação estatística dos dados de cinética obtidos por termogravimetria (TG) não-isotérmica. Os estudos de pré-formulação indicaram que não há interação entre o AZT e a maioria dos excipientes testados. Algumas alterações nos perfis termoanalíticos foram observadas em relação aos excipientes PEG 4000, 6000 e 20000, PVP, sorbitol e polióxido de etileno (polyox30®). No processo de decomposição térmica do AZT destaca-se a formação de timina. A utilização do sistema simultâneo e acoplado TG/DTA-GC/MS viabilizou a identificação de furano e 2-furanometanol como produtos voláteis. Os ensaios de calorimetria exploratória diferencial (DSC) permitiram a determinação da temperatura de fusão (118,0 a 122,9°C), do ΔHfusão (valor médio 30 kJ.min-1) e da percentagem de pureza (97,5 a 99,8%) para seis amostras comerciais do fármaco. O complexo de inclusão com β-ciclodextrina pode ser formado pela solubilização das espécies em meio aquoso e posterior obtenção do produto sólido por liofilização ou secagem à pressão reduzida. A interação não ocorre pela simples mistura mecânica das espécies. Foram preparados complexos de tenoiltrifluoracetonatos (TTA) de terras raras (Eu3+ e Sm3+) com AZT que apresentam alta luminescência. Os dados de absorção na região do infravermelho (IV) do complexo [RE(TTA)3·(AZT)2] sugerem que o ligante está coordenado ao íon de terra rara pelo átomo de nitrogênio do grupo azido. Os dados de difração de raios X (DRX) indicaram que o complexo [Eu(TTA)3·(AZT)2] mostra-se não cristalino, diferentemente do AZT livre, do sal precursor hidratado [RE(TTA)3·2H2O] e da mistura física. O estudo da variabilidade de condições experimentais em TG, empregando o planejamento fatorial, mostrou que nenhum dos efeitos avaliados é significativo. Os valores de energia de ativação para as amostras comerciais de AZT variaram entre 120 a 142 kJ.mol-1, para o método não-isotérmico e, de 100 a 112 kJ.mol-1, para o método isotérmico. Os resultados obtidos no estudo cinético se mostraram reprodutíveis configurando-se assim como um parâmetro importante, por exemplo, para avaliação da equivalência farmacêutica juntamente com os testes farmacopêicos. / For over twenty years the dissemination of the human immunodeficiency virus (HIV) appeared in the world. Since then, considerable advances in the diagnosis, clinic and therapy have been observed currently three classes of drugs 14 agents are in use for HIV infection. Therefore, the long-term effectiveness of potent three-drug antiretroviral regimens for the treatment of HIV infected patients and/or patients with adquired immunodeficiency syndrome (SIDA) is limited by problems related to compliance and tolerability. The aim of this work to apply the pharmaceutical technology to the production and control of anti-HIV/SIDA drugs and medicines, especially for zidovudine (AZT). The use of different physico-chemical and analytical techniques rnade it possible to develop some related studies for the stability evaluation and thermal decomposition of AZT, excipients and physical mixtures used for obtaining solid dosage forms; characterization of the solid and volatiles products of the thermal degradation process of AZT; determination of the purity, melting point and enthalpy variation of AZT obtained from different laboratories; synthesis and characterization of AZT inclusion compounds with cyclodextrins and with lanthanides salts characteristically luminescent; evaluation of the accelerated stability and the long-time of AZT capsules available in the Brazilian Market; determination of the degradation kinetics parameters of the different AZT samples. The factorial design method was used in the statistical evaluation of the kinetic data obtained from non-isothermal thermogravimetry (TG). The pre-formulation studies by thermal analysis indicated that there were no interaction between the AZT and the majority of the tested excipients. Some changes in the thermoanalytical profiles were observed in relation to PEG 4000, 6000 and 20000, PVP, sorbitol and ethylene polyoxide (polyox 30®) excipients. In the thermal decomposition process of AZT was observed the formation of thymine. The use of simultaneous and coupled system TG/DTA-GC/MS made it possible to identify of furan and 2-furanmethanol as volatiles products. The differential scanning calorimetry experiments permitted the determination of the melting point (118,0 to 122,9°C), ΔHmelting (medium value 30 kJ.min-1) and purity percentage (97,5 a 99,8%) for six commercial samples of the drug. The inclusion complex of AZT/β-cyclodextrin was obtained by the dissolution of the species in water and the mixture was dried by lyophilization or under vacuum at room temperature. The interaction between the species do not occur in the simple physical mixture. In this work, thenoyltrifluoroacetonate complexes with trivalent europium and samarium were prepared using AZT as a ligand. The complex presented high luminescence. According to the results of IR spectroscopy of the complexes [RE(TTA)3·(AZT)2], it was suggested that the metal ion be coordinated through the nitrogen of the azide group. The powder X-ray diffractometry (DRX) indicated that the complexes [Eu(TTA)3·(AZT)2] are not crystalline while free AZT, hydrate precursor salt [RE(TTA)3·2H2O] and physical mixture are. The variability study of the influence of different experimental conditions from TG, using Factorial Design, showed that none of the effects are significative. The kinetic energy values for the commercial AZT samples varied between 120 to 142 kJ.mol-1, by non-isothermal conditions, and 100 to 112 kJ.mol-1, by dynamic method. The results obtained in the kinetic studies are reproducible. These parameters are important for the evaluation of pharmaceutical equivalence together with bioequivalence studies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-16012015-113728 |
| Date | 16 May 2003 |
| Creators | Araújo, Adriano Antunes de Souza |
| Contributors | Matos, Jivaldo do Rosario, Storpirtis, Silvia |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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