A esquizofrenia é um transtorno mental crônico e incapacitante, que em geral inicia na adolescência ou início da vida adulta. O diagnóstico atual é baseado na presença de sintomas como delírios, alucinações, discurso e comportamento desorganizados, expressão emocional diminuída e declínio significativo no nível de funcionamento social, profissional ou acadêmico. Apesar da revolução no tratamento com o surgimento do primeiro antipsicótico no início da década de 1950, a esquizofrenia ainda é um dos transtornos mentais mais custosos em termos de sofrimento humano e encargos sociais. Os antipsicóticos disponíveis apresentam pouco ou nenhum efeito no controle dos sintomas negativos e, de modo geral, não há melhora das funções cognitivas. Sabe-se hoje que o primeiro episódio psicótico é precedido por uma fase prodrômica, e foram estabelecidos critérios para o reconhecimento precoce da doença, possibilitando a identificação de indivíduos em risco de converter para psicose. Assim, é necessário investigar a segurança e a eficácia de tratamentos precoces com potencial para adiar ou prevenir a transição para psicose. Na presente tese, investigamos nesse contexto o potencial da Nacetilcisteína (NAC), um precursor de cisteína com ação antioxidante e antiinflamatória, e modulador da transmissão glutamatérgica. Utilizada como mucolítico e no manejo da intoxicação por paracetamol, estudos recentes levaram NAC a ser considerada uma promessa na psiquiatria. O objetivo dessa tese foi gerar dados relevantes ao uso clínico de NAC para intervenção terapêutica preventiva na esquizofrenia, analisando seus efeitos em modelos animais da doença. No modelo desenvolvimental de isolamento social pós-desmame, NAC preveniu o aumento da resposta locomotora a anfetamina. No modelo farmacológico de sensibilização a anfetamina, NAC atenuou a resposta locomotora a anfetamina mas não preveniu o déficit de inibição latente em animais sensibilizados; em animais controles, NAC induziu déficit de inibição latente. Em experimentos agudos, NAC não preveniu a hiperlocomoção induzida por anfetamina ou MK-801. Finalmente, testamos os efeitos de NAC em um modelo de “dois hits” que combina ativação imune pré-natal com estresse na puberdade. Nesse modelo, NAC preveniu o déficit de inibição por prepulso da resposta de sobressalto e o aumento da resposta locomotora a anfetamina. O mecanismo de ação de NAC nesses modelos ainda deve ser esclarecido, mas sabe-se que processos inflamatórios e estresse oxidativo estão implicados no aparecimento das alterações comportamentais em modelos animais e em humanos que convertem a esquizofrenia. A adolescência é uma fase crítica de vulnerabilidade, mas também representa uma janela de oportunidade para prevenção, e os dados apresentados nessa tese corroboram o potencial do uso de NAC como estratégia farmacológica com potencial para atenuar, adiar, ou mesmo prevenir o surgimento de alterações comportamentais características de transtornos psicóticos. Ensaios clínicos em indivíduos em risco de converter a psicose são necessários para avaliar a real eficácia e segurança desse fármaco. / Schizophrenia is a chronic and disabling mental disorder that usually onsets in adolescence or early adulthood. The current diagnosis is based on the presence of symptoms such as delusions, hallucinations, disorganized speech and behavior, decreased emotional expression and significant decline in the level of social, professional or academic functioning. Despite the breakthrough in its treatment with the emergence of the first antipsychotic in the early 1950s, schizophrenia is still one of the most costly mental disorders in terms of human suffering and social costs. Currently available antipsychotics have little or no effect in controlling the negative symptoms and, in general, there is no improvement in cognitive function. It is now accepted that the first psychotic episode is preceded by a prodromal phase, and criteria were implemented for enabling the identification of individuals at risk of converting to psychosis. It is thus necessary to investigate the safety and efficacy of drug candidates with potential to delay or prevent the transition to psychosis. In this thesis, we investigated in this context the potential of N-acetylcysteine (NAC), a cysteine precursor with antioxidant and anti-inflammatory properties, and a modulator of glutamate transmission. Used as mucolytic and in the management of paracetamol intoxication, recent studies led NAC to be considered a promise in psychiatry. The aim of this thesis was to generate relevant data to the clinical use of NAC as a preventive therapeutic intervention in schizophrenia by investigating its effects in animal models of the disease. In the developmental model of post-weaning social isolation, NAC prevented the increase in locomotor response to amphetamine. In the pharmacological model of amphetamine sensitization, NAC attenuated locomotor response to amphetamine but did not prevent the latent inhibition deficit in sensitized animals; in control animals, NAC per se induced latent inhibition deficit. In acute experiments, NAC did not prevent amphetamine- or MK-801-induced hyperlocomotion. We also tested the effects of NAC in a "two-hit" model that combined prenatal immune activation with stress in puberty. In this model, NAC prevented the prepulse inhibition deficit and the increased locomotor response to amphetamine. The mechanism of action of NAC in these models remains to be clarified, but it is known that inflammation and oxidative stress are involved in the emergence of the behavioral abnormalities in animal models and in humans that convert to schizophrenia. Adolescence is a critical stage of vulnerability, but also represents a window of opportunity for prevention. The data presented in this thesis supports the potential use of NAC as a drug strategy with to attenuate, delay or even prevent the emergence of behavioral changes associated with psychotic disorders. Clinical trials in subjects at risk of converting to psychosis are required to assess the efficacy and safety of this drug.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:lume56.ufrgs.br:10183/130558 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Herrmann, Ana Paula |
| Contributors | Elisabetsky, Elaine, Gama, Clarissa Severino |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFRGS, instname:Universidade Federal do Rio Grande do Sul, instacron:UFRGS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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