A esquizofrenia é um transtorno mental crônico e incapacitante, que em geral inicia na adolescência ou início da vida adulta. O diagnóstico atual é baseado na presença de sintomas como delírios, alucinações, discurso e comportamento desorganizados, expressão emocional diminuída e declínio significativo no nível de funcionamento social, profissional ou acadêmico. Apesar da revolução no tratamento com o surgimento do primeiro antipsicótico no início da década de 1950, a esquizofrenia ainda é um dos transtornos mentais mais custosos em termos de sofrimento humano e encargos sociais. Os antipsicóticos disponíveis apresentam pouco ou nenhum efeito no controle dos sintomas negativos e, de modo geral, não há melhora das funções cognitivas. Sabe-se hoje que o primeiro episódio psicótico é precedido por uma fase prodrômica, e foram estabelecidos critérios para o reconhecimento precoce da doença, possibilitando a identificação de indivíduos em risco de converter para psicose. Assim, é necessário investigar a segurança e a eficácia de tratamentos precoces com potencial para adiar ou prevenir a transição para psicose. Na presente tese, investigamos nesse contexto o potencial da Nacetilcisteína (NAC), um precursor de cisteína com ação antioxidante e antiinflamatória, e modulador da transmissão glutamatérgica. Utilizada como mucolítico e no manejo da intoxicação por paracetamol, estudos recentes levaram NAC a ser considerada uma promessa na psiquiatria. O objetivo dessa tese foi gerar dados relevantes ao uso clínico de NAC para intervenção terapêutica preventiva na esquizofrenia, analisando seus efeitos em modelos animais da doença. No modelo desenvolvimental de isolamento social pós-desmame, NAC preveniu o aumento da resposta locomotora a anfetamina. No modelo farmacológico de sensibilização a anfetamina, NAC atenuou a resposta locomotora a anfetamina mas não preveniu o déficit de inibição latente em animais sensibilizados; em animais controles, NAC induziu déficit de inibição latente. Em experimentos agudos, NAC não preveniu a hiperlocomoção induzida por anfetamina ou MK-801. Finalmente, testamos os efeitos de NAC em um modelo de “dois hits” que combina ativação imune pré-natal com estresse na puberdade. Nesse modelo, NAC preveniu o déficit de inibição por prepulso da resposta de sobressalto e o aumento da resposta locomotora a anfetamina. O mecanismo de ação de NAC nesses modelos ainda deve ser esclarecido, mas sabe-se que processos inflamatórios e estresse oxidativo estão implicados no aparecimento das alterações comportamentais em modelos animais e em humanos que convertem a esquizofrenia. A adolescência é uma fase crítica de vulnerabilidade, mas também representa uma janela de oportunidade para prevenção, e os dados apresentados nessa tese corroboram o potencial do uso de NAC como estratégia farmacológica com potencial para atenuar, adiar, ou mesmo prevenir o surgimento de alterações comportamentais características de transtornos psicóticos. Ensaios clínicos em indivíduos em risco de converter a psicose são necessários para avaliar a real eficácia e segurança desse fármaco. / Schizophrenia is a chronic and disabling mental disorder that usually onsets in adolescence or early adulthood. The current diagnosis is based on the presence of symptoms such as delusions, hallucinations, disorganized speech and behavior, decreased emotional expression and significant decline in the level of social, professional or academic functioning. Despite the breakthrough in its treatment with the emergence of the first antipsychotic in the early 1950s, schizophrenia is still one of the most costly mental disorders in terms of human suffering and social costs. Currently available antipsychotics have little or no effect in controlling the negative symptoms and, in general, there is no improvement in cognitive function. It is now accepted that the first psychotic episode is preceded by a prodromal phase, and criteria were implemented for enabling the identification of individuals at risk of converting to psychosis. It is thus necessary to investigate the safety and efficacy of drug candidates with potential to delay or prevent the transition to psychosis. In this thesis, we investigated in this context the potential of N-acetylcysteine (NAC), a cysteine precursor with antioxidant and anti-inflammatory properties, and a modulator of glutamate transmission. Used as mucolytic and in the management of paracetamol intoxication, recent studies led NAC to be considered a promise in psychiatry. The aim of this thesis was to generate relevant data to the clinical use of NAC as a preventive therapeutic intervention in schizophrenia by investigating its effects in animal models of the disease. In the developmental model of post-weaning social isolation, NAC prevented the increase in locomotor response to amphetamine. In the pharmacological model of amphetamine sensitization, NAC attenuated locomotor response to amphetamine but did not prevent the latent inhibition deficit in sensitized animals; in control animals, NAC per se induced latent inhibition deficit. In acute experiments, NAC did not prevent amphetamine- or MK-801-induced hyperlocomotion. We also tested the effects of NAC in a "two-hit" model that combined prenatal immune activation with stress in puberty. In this model, NAC prevented the prepulse inhibition deficit and the increased locomotor response to amphetamine. The mechanism of action of NAC in these models remains to be clarified, but it is known that inflammation and oxidative stress are involved in the emergence of the behavioral abnormalities in animal models and in humans that convert to schizophrenia. Adolescence is a critical stage of vulnerability, but also represents a window of opportunity for prevention. The data presented in this thesis supports the potential use of NAC as a drug strategy with to attenuate, delay or even prevent the emergence of behavioral changes associated with psychotic disorders. Clinical trials in subjects at risk of converting to psychosis are required to assess the efficacy and safety of this drug.

A esquizofrenia é um transtorno mental crônico e incapacitante, que em geral inicia na adolescência ou início da vida adulta. O diagnóstico atual é baseado na presença de sintomas como delírios, alucinações, discurso e comportamento desorganizados, expressão emocional diminuída e declínio significativo no nível de funcionamento social, profissional ou acadêmico. Apesar da revolução no tratamento com o surgimento do primeiro antipsicótico no início da década de 1950, a esquizofrenia ainda é um dos transtornos mentais mais custosos em termos de sofrimento humano e encargos sociais. Os antipsicóticos disponíveis apresentam pouco ou nenhum efeito no controle dos sintomas negativos e, de modo geral, não há melhora das funções cognitivas. Sabe-se hoje que o primeiro episódio psicótico é precedido por uma fase prodrômica, e foram estabelecidos critérios para o reconhecimento precoce da doença, possibilitando a identificação de indivíduos em risco de converter para psicose. Assim, é necessário investigar a segurança e a eficácia de tratamentos precoces com potencial para adiar ou prevenir a transição para psicose. Na presente tese, investigamos nesse contexto o potencial da Nacetilcisteína (NAC), um precursor de cisteína com ação antioxidante e antiinflamatória, e modulador da transmissão glutamatérgica. Utilizada como mucolítico e no manejo da intoxicação por paracetamol, estudos recentes levaram NAC a ser considerada uma promessa na psiquiatria. O objetivo dessa tese foi gerar dados relevantes ao uso clínico de NAC para intervenção terapêutica preventiva na esquizofrenia, analisando seus efeitos em modelos animais da doença. No modelo desenvolvimental de isolamento social pós-desmame, NAC preveniu o aumento da resposta locomotora a anfetamina. No modelo farmacológico de sensibilização a anfetamina, NAC atenuou a resposta locomotora a anfetamina mas não preveniu o déficit de inibição latente em animais sensibilizados; em animais controles, NAC induziu déficit de inibição latente. Em experimentos agudos, NAC não preveniu a hiperlocomoção induzida por anfetamina ou MK-801. Finalmente, testamos os efeitos de NAC em um modelo de “dois hits” que combina ativação imune pré-natal com estresse na puberdade. Nesse modelo, NAC preveniu o déficit de inibição por prepulso da resposta de sobressalto e o aumento da resposta locomotora a anfetamina. O mecanismo de ação de NAC nesses modelos ainda deve ser esclarecido, mas sabe-se que processos inflamatórios e estresse oxidativo estão implicados no aparecimento das alterações comportamentais em modelos animais e em humanos que convertem a esquizofrenia. A adolescência é uma fase crítica de vulnerabilidade, mas também representa uma janela de oportunidade para prevenção, e os dados apresentados nessa tese corroboram o potencial do uso de NAC como estratégia farmacológica com potencial para atenuar, adiar, ou mesmo prevenir o surgimento de alterações comportamentais características de transtornos psicóticos. Ensaios clínicos em indivíduos em risco de converter a psicose são necessários para avaliar a real eficácia e segurança desse fármaco. / Schizophrenia is a chronic and disabling mental disorder that usually onsets in adolescence or early adulthood. The current diagnosis is based on the presence of symptoms such as delusions, hallucinations, disorganized speech and behavior, decreased emotional expression and significant decline in the level of social, professional or academic functioning. Despite the breakthrough in its treatment with the emergence of the first antipsychotic in the early 1950s, schizophrenia is still one of the most costly mental disorders in terms of human suffering and social costs. Currently available antipsychotics have little or no effect in controlling the negative symptoms and, in general, there is no improvement in cognitive function. It is now accepted that the first psychotic episode is preceded by a prodromal phase, and criteria were implemented for enabling the identification of individuals at risk of converting to psychosis. It is thus necessary to investigate the safety and efficacy of drug candidates with potential to delay or prevent the transition to psychosis. In this thesis, we investigated in this context the potential of N-acetylcysteine (NAC), a cysteine precursor with antioxidant and anti-inflammatory properties, and a modulator of glutamate transmission. Used as mucolytic and in the management of paracetamol intoxication, recent studies led NAC to be considered a promise in psychiatry. The aim of this thesis was to generate relevant data to the clinical use of NAC as a preventive therapeutic intervention in schizophrenia by investigating its effects in animal models of the disease. In the developmental model of post-weaning social isolation, NAC prevented the increase in locomotor response to amphetamine. In the pharmacological model of amphetamine sensitization, NAC attenuated locomotor response to amphetamine but did not prevent the latent inhibition deficit in sensitized animals; in control animals, NAC per se induced latent inhibition deficit. In acute experiments, NAC did not prevent amphetamine- or MK-801-induced hyperlocomotion. We also tested the effects of NAC in a "two-hit" model that combined prenatal immune activation with stress in puberty. In this model, NAC prevented the prepulse inhibition deficit and the increased locomotor response to amphetamine. The mechanism of action of NAC in these models remains to be clarified, but it is known that inflammation and oxidative stress are involved in the emergence of the behavioral abnormalities in animal models and in humans that convert to schizophrenia. Adolescence is a critical stage of vulnerability, but also represents a window of opportunity for prevention. The data presented in this thesis supports the potential use of NAC as a drug strategy with to attenuate, delay or even prevent the emergence of behavioral changes associated with psychotic disorders. Clinical trials in subjects at risk of converting to psychosis are required to assess the efficacy and safety of this drug.

A esquizofrenia é um transtorno mental crônico e incapacitante, que em geral inicia na adolescência ou início da vida adulta. O diagnóstico atual é baseado na presença de sintomas como delírios, alucinações, discurso e comportamento desorganizados, expressão emocional diminuída e declínio significativo no nível de funcionamento social, profissional ou acadêmico. Apesar da revolução no tratamento com o surgimento do primeiro antipsicótico no início da década de 1950, a esquizofrenia ainda é um dos transtornos mentais mais custosos em termos de sofrimento humano e encargos sociais. Os antipsicóticos disponíveis apresentam pouco ou nenhum efeito no controle dos sintomas negativos e, de modo geral, não há melhora das funções cognitivas. Sabe-se hoje que o primeiro episódio psicótico é precedido por uma fase prodrômica, e foram estabelecidos critérios para o reconhecimento precoce da doença, possibilitando a identificação de indivíduos em risco de converter para psicose. Assim, é necessário investigar a segurança e a eficácia de tratamentos precoces com potencial para adiar ou prevenir a transição para psicose. Na presente tese, investigamos nesse contexto o potencial da Nacetilcisteína (NAC), um precursor de cisteína com ação antioxidante e antiinflamatória, e modulador da transmissão glutamatérgica. Utilizada como mucolítico e no manejo da intoxicação por paracetamol, estudos recentes levaram NAC a ser considerada uma promessa na psiquiatria. O objetivo dessa tese foi gerar dados relevantes ao uso clínico de NAC para intervenção terapêutica preventiva na esquizofrenia, analisando seus efeitos em modelos animais da doença. No modelo desenvolvimental de isolamento social pós-desmame, NAC preveniu o aumento da resposta locomotora a anfetamina. No modelo farmacológico de sensibilização a anfetamina, NAC atenuou a resposta locomotora a anfetamina mas não preveniu o déficit de inibição latente em animais sensibilizados; em animais controles, NAC induziu déficit de inibição latente. Em experimentos agudos, NAC não preveniu a hiperlocomoção induzida por anfetamina ou MK-801. Finalmente, testamos os efeitos de NAC em um modelo de “dois hits” que combina ativação imune pré-natal com estresse na puberdade. Nesse modelo, NAC preveniu o déficit de inibição por prepulso da resposta de sobressalto e o aumento da resposta locomotora a anfetamina. O mecanismo de ação de NAC nesses modelos ainda deve ser esclarecido, mas sabe-se que processos inflamatórios e estresse oxidativo estão implicados no aparecimento das alterações comportamentais em modelos animais e em humanos que convertem a esquizofrenia. A adolescência é uma fase crítica de vulnerabilidade, mas também representa uma janela de oportunidade para prevenção, e os dados apresentados nessa tese corroboram o potencial do uso de NAC como estratégia farmacológica com potencial para atenuar, adiar, ou mesmo prevenir o surgimento de alterações comportamentais características de transtornos psicóticos. Ensaios clínicos em indivíduos em risco de converter a psicose são necessários para avaliar a real eficácia e segurança desse fármaco. / Schizophrenia is a chronic and disabling mental disorder that usually onsets in adolescence or early adulthood. The current diagnosis is based on the presence of symptoms such as delusions, hallucinations, disorganized speech and behavior, decreased emotional expression and significant decline in the level of social, professional or academic functioning. Despite the breakthrough in its treatment with the emergence of the first antipsychotic in the early 1950s, schizophrenia is still one of the most costly mental disorders in terms of human suffering and social costs. Currently available antipsychotics have little or no effect in controlling the negative symptoms and, in general, there is no improvement in cognitive function. It is now accepted that the first psychotic episode is preceded by a prodromal phase, and criteria were implemented for enabling the identification of individuals at risk of converting to psychosis. It is thus necessary to investigate the safety and efficacy of drug candidates with potential to delay or prevent the transition to psychosis. In this thesis, we investigated in this context the potential of N-acetylcysteine (NAC), a cysteine precursor with antioxidant and anti-inflammatory properties, and a modulator of glutamate transmission. Used as mucolytic and in the management of paracetamol intoxication, recent studies led NAC to be considered a promise in psychiatry. The aim of this thesis was to generate relevant data to the clinical use of NAC as a preventive therapeutic intervention in schizophrenia by investigating its effects in animal models of the disease. In the developmental model of post-weaning social isolation, NAC prevented the increase in locomotor response to amphetamine. In the pharmacological model of amphetamine sensitization, NAC attenuated locomotor response to amphetamine but did not prevent the latent inhibition deficit in sensitized animals; in control animals, NAC per se induced latent inhibition deficit. In acute experiments, NAC did not prevent amphetamine- or MK-801-induced hyperlocomotion. We also tested the effects of NAC in a "two-hit" model that combined prenatal immune activation with stress in puberty. In this model, NAC prevented the prepulse inhibition deficit and the increased locomotor response to amphetamine. The mechanism of action of NAC in these models remains to be clarified, but it is known that inflammation and oxidative stress are involved in the emergence of the behavioral abnormalities in animal models and in humans that convert to schizophrenia. Adolescence is a critical stage of vulnerability, but also represents a window of opportunity for prevention. The data presented in this thesis supports the potential use of NAC as a drug strategy with to attenuate, delay or even prevent the emergence of behavioral changes associated with psychotic disorders. Clinical trials in subjects at risk of converting to psychosis are required to assess the efficacy and safety of this drug.

A sensibilização comportamental é caracterizada por aumento no efeito comportamental de uma droga após administrações repetidas. Este fenômeno é intensamente aplicado em estudos com modelos animais que enfocam a dependência de drogas. A maioria destas drogas promove adaptações em sistemas de neurotransmissão, (ex. sistema dopaminérgico), como é o caso da anfetamina, morfina e etanol. No entanto, estudos que avaliam os efeitos de drogas administradas durante a abstinência e posterior expressão de sensibilização comportamental são escassos. Neste trabalho avaliou-se as influências de um inibidor seletivo da monoamino-oxidase tipo-B (selegilina, 10mg/Kg) na sensibilização comportamental para anfetamina (2mg/Kg) observada em camundongos. Os resultados mostraram que o tratamento crônico com anfetamina promoveu sensibilização comportamental, efeito também observado no tratamento com selegilina, o qual resultou em sensibilização prévia para a anfetamina, além de potencializar os efeitos desta. Evidenciou-se também que a sensibilização comportamental não é um processo dependente dos níveis de corticosterona. O tratamento agudo com selegilina reduziu a atividade locomotora observada em campo aberto devido a hipotensão e bradicardia causadas pela mesma. Além disso, a selegilina agudamente também causou diminuição nos níveis de coticosterona motivo pelo qual é utilizada em clínica veterinária para o tratamento da Síndrome de Cushing. O tratamento agudo com anfetamina promoveu aumento no parâmetro comportamental, evidenciando seu efeito estimulante, mas não causou hipertensão. / The behavior sensitization is defined by a progressive enhancement of the behavioral response after repeated treatments. This phenomenon is intensely applied in studies with animal models that focus drug addiction. The majority of these drugs promote adaptations in neurotransmission (ex. dopaminergic system) as is the case of amphetamine, morphine and ethanol. However, studies which evaluate the drugs effects during abstinence and the induction of behavioral sensitization are scarce. In the present study we evaluated the influences of a selective inhibitor monoamine oxidase type-B (selegiline, 10mg/Kg) in the behavioral sensitization for amphetamine (2mg/Kg) in mice. The results shown that the chronic treatment with amphetamine promoted behavioral sensitization, like selegiline treatment that results in previous sensitization for amphetamine therefore potentiate the effects of this drug. Showed up that behavioral sensitization is not dependent process of the levels of corticosterone. The acute treatment with selegiline reduced the locomotor activity in open field test because of hypotension and decrease in heart rate. Another important acute effect of selegiline is the decrease in corticosterone levels; this is the cause that this drug is using in treatment of Cushing syndrome in veterinary. The acute treatment with amphetamine promoted increase in the locomotor activity, showing this stimulant effect but did not show effects in the blood pressure.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-06-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O labirinto em cruz elevado é o modelo animal de ansiedade mais utilizado atualmente. Infelizmente, ele possui duas críticas importantes: 1) ele não avalia com precisão os efeitos ansiogênicos de psicoestimulantes como a anfetamina e a cocaína e 2) ele é sensível ao fenômeno de tolerância de primeira passagem (OTT). Na presente Tese, nós propomos um novo modelo animal para avaliar os efeitos ansiogênicos de psicoestimulantes. Resumidamente, o modelo é baseado no aumento do efeito estimulante locomotor dessas drogas (avaliado em um campo aberto) induzido por uma dose de uma droga benzodiazepínica que não é capaz de modificar a atividade locomotora de camundongos per se. Assim, o efeito estimulante locomotor tanto da anfetamina como da cocaína foi liberado por doses ansiolíticas (demonstradas pelo teste do labirinto em cruz elevado) de clordiazepóxido ou midazolam. Esse novo modelo não foi vulnerável ao fenômeno de OTT uma vez que foi efetivo também em camundongos previamente habituados ao campo aberto. Finalmente, tal modelo também foi parcialmente efetivo em detectar os efeitos ansiogênicos de drogas ansiogênicas como o pentilenotetrazol. De fato, uma dose de pentilenotetrazol que foi ineficaz em modificar per se a atividade locomotora de camundongos foi efetiva em diminuir o efeito estimulante locomotor da anfetamina (mas não da cocaína). / The elevated plus-maze is the most utilized animal model of anxiety nowadays. Unfortunately, it has two important criticisms: 1) it does not evaluate with accuracy the anxiogenic effects of psychostimulants like amphetamine and cocaine and 2) it is sensitive to the phenomenon of one-trial tolerance (OTT). Here, we propose a new animal model to evaluate the anxiogenic effects of psychostimulants. Shortly, the model is based on the enhancement of the locomotor stimulant effects of such drugs (evaluated in an open-field in mice) by a dose of a benzodiazepinic drug which is not able to modify locomotor activity per se. Thus, the locomotor stimulant effect of both amphetamine or cocaine was released by anxiolytic doses (demonstrated by the elevated plus-maze test) of chlordiazepoxide or midazolam. This new model was not vulnerable to the OTT phenomenon since it was also effective in mice previously habituated to the open-field apparatus. Finally, such model was also partially effective in detecting the anxiogenic effect of anxiogenic drugs such as pentilenotetrazole. Indeed, a dose of pentilenotetrazole, which was ineffective in modifying per se mice´s locomotor activity, was effective in decreasing the locomotor stimulant effect of amphetamine (but not of cocaine) in mice. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Estudos mostram que a fisiopatologia do transtorno bipolar está relacionada com o estresse oxidativo. O Resveratrol é um composto fenólico não flavonóide com propriedades antioxidantes e tem sido estudado no tratamento de transtornos mentais. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos do resveratrol sobre o comportamento do tipo maníaco e parâmetros de dano oxidativo no cérebro de ratos submetidos ao modelo animal de mania induzido por metanfetamina (m-AMPHs). No presente estudo foram utilizados ratos Wistar, machos, adultos - com aproximadamente 60 dias de idade. Foram utilizados dois protocolos experimentais: reversão e prevenção. No tratamento de reversão, os animais foram submetidos à administração intraperitoneal (i.p) de m-AMPHs (1 mg/kg) ou salina (Sal) durante 14 dias. Entre o 8o e o 14o dia, os ratos foram tratados por gavagem 1 vez ao dia com resveratrol (15 mg/kg,) ou com água. No segundo protocolo, de prevenção, os animais foram pré-tratados com resveratrol ou água e entre o 8o e 14o dia os animais receberam m-AMPHs ou Sal. A atividade locomotora dos animais em ambos os protocolos foi avaliada 2 horas após a última aplicação de m-AMPHs, através da tarefa do campo aberto. Além disso foram avaliados parâmetros de dano oxidativo a lipídios e a proteínas no córtex frontal, hipocampo e estriado, através da quantificação dos níveis de malondealdeído, de 4-hidroxinonenal e de carbonilação de proteínas. Foi avaliado também nitração de proteína, através da quantificação de 3-nitrotirosina, nas mesmas estruturas cerebrais citadas anteriormente. A m-AMPHs aumentou a locomoção e a exploração dos animais, considerados comportamentos do tipo maníaco. A administração de resveratrol não reverteu nem preveniu o comportamento do tipo maníaco induzido pela m-AMPHs. Além disso, a m-AMPHs induziu dano oxidativo aos lipídios e a proteínas no córtex frontal, hipocampo e estriado. A m-AMPHs também aumentou os níveis de 3-nitrotirosina em todas as estruturas cerebrais avaliadas. A administração de resveratrol reverteu e preveniu os danos aos lipídios e a proteínas induzidas por m-AMPHs no cérebro dos animais submetidos ao modelo de mania em ambos os protocolos experimentais. Considerando as propriedades antioxidantes do resveratrol, talvez a suplementação com essa substância seja um possível tratamento adjunto com os estabilizadores do humor que já são usados na clínica médica. Entretanto, mais estudos são necessários para afirmar que a suplementação de resveratrol em pacientes bipolares pode ser efetiva nesse transtorno.

Made available in DSpace on 2016-06-02T19:23:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissGCS.pdf: 483128 bytes, checksum: f89fd5c8f1141c0a1005cce46caa511c (MD5) Previous issue date: 2005-06-06 / Behavioral sensitization is a progressive and enduring enhancement of the motor stimulant effects of psychostimulants and other drugs of abuse, elicited by repeated administration of these drugs. This phenomenon has been extensively studied in experimental animals and has been implicated as a key component in drug addiction. Nicotine and psychostimulants are often abused in combination. The aim of the present study was to examine the cross-sensitization between nicotine and amphetamine in rats exposed to repeated treatment with the drugs during adolescence. We evaluated the effects of the treatment with nicotine (0.4 mg/kg; s.c.) or amphetamine (5.0 mg/kg, i.p.) from postnatal day (P) 28 P34 on amphetamine- (1.0, 2.5, 5.0 mg/kg, i.p.) or nicotine induced locomotor activity 3 (P37) or 10 days (P44) after drug treatment ended. Further, the effects of amphetamine or nicotine were examined 36 days (P70) after nicotine or amphetamine treatments to determine whether the effects of drug exposure during periadolescence persisted into adulthood. Adolescent animals pretreated with amphetamine were sensitized to the locomotor-activating effects of nicotine. Moreover, the pretreatment with nicotine during adolescence increased locomotor activity induced by 5.0 mg/kg of amphetamine. Although adult rats are less sensitive to nicotine, this drug significantly increased the locomotor activity in adult rats that were pretreated with amphetamine during adolescence. In addition, in adult rats, the pretreatment with nicotine during adolescence increased locomotor activity induced by 1.0 mg/kg of amphetamine. These data suggest the crossensitization between amphetamine and nicotine in adolescent rats. Moreover, the sensitization is long-lasting and persists until adulthood. / A sensibilização comportamental é caracterizada pelo aumento progressivo e duradouro da atividade locomotora induzida pelos psicostimulantes e outras substâncias de abuso, decorrente da administração repetida dessas substâncias. Esse fenômeno tem sido extensivamente estudado em animais experimentais e tem sido implicada como um componente fundamental na dependência a substâncias psicoativas. Nicotina e psicostimulantes são sempre utilizados em combinação. O objetivo do presente trabalho foi avaliar a sensibilização cruzada entre nicotina e anfetamina em ratos expostos ao tratamento repetido com essas substâncias na adolescência. Nós avaliamos o efeito do tratamento com nicotina (0,4 mg/kg; s.c.) ou anfetamina (5 mg/kg, i.p.) do dia pós natal (P) 28-34 sobre os efeitos na atividade locomotora induzida pela anfetamina (1,0; 2,5; 5,0 mg/kg, i.p.) ou nicotina 3 (P37) e 10 (P44) dias após o término do tratamento. Além disso, os efeitos da anfetamina ou nicotina foram avaliados 36 dias (P70) após os tratamentos com nicotina ou anfetamina para determinar se os efeitos da exposição da exposição às substâncias na adolescência persistiam até a idade adulta. Os animais adolescentes pré-tratados com anfetamina foram sensibilizados aos efeitos sobre a atividade locomotora induzidos pela nicotina. Além disso, o pré-tratamento com nicotina na adolescência aumentou a atividade locomotora induzida por 5,0 mg/Kg de anfetamina. Apesar de ratos adultos serem menos sensíveis à nicotina, essa substância aumentou significativamente a atividade locomotora em ratos adultos pré-tratados com anfetamina na adolescência. E ainda, em ratos adultos, o prétratamento com nicotina na adolescência aumentou a atividade locomotora induzida por 1,0 mg/Kg de anfetamina. Esses resultados sugerem a sensibilização cruzada entre anfetamina e nicotina em ratos adolescentes. Além disso, que a sensibilização é duradoura e persiste até a idade adulta.

A sensibilização comportamental é caracterizada por aumento no efeito comportamental de uma droga após administrações repetidas. Este fenômeno é intensamente aplicado em estudos com modelos animais que enfocam a dependência de drogas. A maioria destas drogas promove adaptações em sistemas de neurotransmissão, (ex. sistema dopaminérgico), como é o caso da anfetamina, morfina e etanol. No entanto, estudos que avaliam os efeitos de drogas administradas durante a abstinência e posterior expressão de sensibilização comportamental são escassos. Neste trabalho avaliou-se as influências de um inibidor seletivo da monoamino-oxidase tipo-B (selegilina, 10mg/Kg) na sensibilização comportamental para anfetamina (2mg/Kg) observada em camundongos. Os resultados mostraram que o tratamento crônico com anfetamina promoveu sensibilização comportamental, efeito também observado no tratamento com selegilina, o qual resultou em sensibilização prévia para a anfetamina, além de potencializar os efeitos desta. Evidenciou-se também que a sensibilização comportamental não é um processo dependente dos níveis de corticosterona. O tratamento agudo com selegilina reduziu a atividade locomotora observada em campo aberto devido a hipotensão e bradicardia causadas pela mesma. Além disso, a selegilina agudamente também causou diminuição nos níveis de coticosterona motivo pelo qual é utilizada em clínica veterinária para o tratamento da Síndrome de Cushing. O tratamento agudo com anfetamina promoveu aumento no parâmetro comportamental, evidenciando seu efeito estimulante, mas não causou hipertensão. / The behavior sensitization is defined by a progressive enhancement of the behavioral response after repeated treatments. This phenomenon is intensely applied in studies with animal models that focus drug addiction. The majority of these drugs promote adaptations in neurotransmission (ex. dopaminergic system) as is the case of amphetamine, morphine and ethanol. However, studies which evaluate the drugs effects during abstinence and the induction of behavioral sensitization are scarce. In the present study we evaluated the influences of a selective inhibitor monoamine oxidase type-B (selegiline, 10mg/Kg) in the behavioral sensitization for amphetamine (2mg/Kg) in mice. The results shown that the chronic treatment with amphetamine promoted behavioral sensitization, like selegiline treatment that results in previous sensitization for amphetamine therefore potentiate the effects of this drug. Showed up that behavioral sensitization is not dependent process of the levels of corticosterone. The acute treatment with selegiline reduced the locomotor activity in open field test because of hypotension and decrease in heart rate. Another important acute effect of selegiline is the decrease in corticosterone levels; this is the cause that this drug is using in treatment of Cushing syndrome in veterinary. The acute treatment with amphetamine promoted increase in the locomotor activity, showing this stimulant effect but did not show effects in the blood pressure.

As anfetaminas, grupo de moléculas derivadas da anfetamina, são fármacos estimulantes do sistema nervoso central, e possuem, entre outras, atividade antidepressiva sendo sua ação baseada na inativação da enzima monoamina oxidase (MAO) a qual catalisa a desaminação oxidativa de neurotransmissores, como por exemplo, a serotonina e a noradrenalina. Esta enzima pode ser encontrada em duas diferentes isoformas, a MAO A e MAO B. Este trabalho teve como objetivo o estudo de uma série de derivados anfetamínicos os quais apresentam diferente seletividade e diferentes valores de IC50, variando desde moléculas muito potentes, pouco potentes, até inativas, através da aplicação de técnicas de química-quântica no cálculo de descritores moleculares, bem como a aplicação da mecânica clássica na descrição das interações ligante-receptor a partir de estudos de docking e simulações de dinâmica molecular. Inicialmente, foram aplicados os métodos de química-quântica AM1, HF, DFT (com os funcionais B3LYP e BP86) e MP2 para a determinação do nível de teoria mais apropriado para a otimização da geometria desta série de compostos a partir da comparação entre os resultados teóricos e de raios-X obtidos para a molécula MDMA. O método HF/6-31G(d,p) mostrou os melhores resultados. Desta forma, este método foi utilizado na obtenção das geometrias de mínimo das demais moléculas em estudo. Posteriormente, estes métodos foram utilizados no cálculo das propriedades estruturais, eletrônicas e físico-químicas, distribuição de cargas derivadas do potencial eletrostático, momento dipolar, energia total, energia dos orbitais de fronteira, GAP de energia entre o orbital ocupado de mais alta energia (HOMO) e o orbital desocupado de mais baixa energia (LUMO), dureza, potencial químico, eletronegatividade, eletronegatividade absoluta e eletrofilicidade. Assim, foram verificadas possíveis relações entre os descritores calculados e a atividade biológica determinada por Scorza et al, Hurtado-Guzmán et al and Sterling et al.esta para esta série de compostos. A análise destes resultados foi feita através da aplicação da técnica quimiométrica de análise de componentes principais para, desta forma, verificar-se o agrupamento dos compostos segundo a presença ou ausência de atividade biológica na série estudada. Entretanto, não foi possível se identificar um padrão de agrupamento para as moléculas ativas e inativas, sugerindo assim, que estes descritores não são os mais adequados para a descrição da atividade antidepressiva destes compostos. Em uma segunda etapa, foram feitos estudos de docking para seis diferentes estruturas da MAO B (1OJA, 1OJ9, 2BK3, 2V5Z, 2V60 e 2V61) e cinco da MAO A (2BXR, 2BXS, 2Z5X e 2Z5Y) todas disponíveis no banco de dados de proteína, PDB, no qual se avaliou o modo de interação do ligante no sitio ativo da proteína. Os resultados de docking para a MAO B mostraram que o tamanho do inibidor é importante para uma correta interação no sítio ativo da enzima, tendo-se em vista que o tamanho da cavidade catalítica é dependente da conformação do aminoácido isoleucina 199 e, que a conformação deste aminoácido está relacionada com o tamanho do ligante. Desta forma, a escolha correta da estrutura da proteína torna-se importante para uma correta descrição do sistema. Os resultados sugerem ainda que o átomo do ligante, no qual ocorre a reação com o receptor, deve estar a uma distância média de 3,5 Å do sitio reativo. Os resultados de MD mostraram que este aminoácido é flexível na ausência de um inibidor, onde sua conformação varia entre as chamadas formas aberta e fechada ao longo do tempo, porém, quando o estudo é feito na presença de um ligante, sua conformação perrnanece, de modo geral, constante. / The amphetamine family of drugs is central nervous system stimulant drugs. Amphetamine inhibits the monoamine oxidase enzyme (MAO, isoforms A and B) which catalyzes the oxidative deamination of the neurotransmitter, e. g., serotonin and noradrenalin. In the present study, the aim was to understand the main features of a series of amphetamines derivatives, which have different substrate selectivity and a good range of activity varying from very potent to low potent compounds, even inactive molecules by the application of quantum chemistry techniques to calculate the molecular descriptors, as well as the application of a classical mechanics to describe the ligand-receptor interactions from docking studies and molecular dynamics (MD) simulation. First of all, was applied the AM1, HF, DFT (B3LYP and BP86 functionals) and MP2 quantum chemical methods to analyze which theoretical level is more appropriated for the molecular geometry optimization of this series of compounds from a comparison between the theoretical results for MDMA molecule and it\'s X-ray data. The HF/6-3lG** calculations produced results in close agreement with X-ray crystallography. Thus, was employed the same method for the molecular optimization of the other compounds in the series under investigation. Furthermore, the same method was applied to calculate quantum-chemical parameters (atomic charges, total energy, highest occupied molecular orbital -HOMO- lowest unoccupied molecular orbital -LUMO- dipole moments, hardness, electronegativity, chemical potential, absolute electronegativity and electrophilicity). It was examined possible correlations between the theoretical parameters as calculated by us with the biological activity results as reported by Scorza et al, Hurtado-Guzman et al and Sterling et al. The chemometric technique of Principal Component Analysis for the quantum chemical parameters of these compounds was employed in order to identify some pattern of grouping between the active and inactive molecules. However, it was not possible to identify a pattern between active and inactive compounds suggesting that these above-mentioned parameters are not the best descriptors to evaluate the antidepressant activity for this group of molecules. Later, a docking study was performed for six different PDB structure of MAO B (1OJA, 1OJ9, 2BK3, 2V5Z, 2V60 e 2V61) and five different structure of MAO A (2BXR, 2BXS, 2Z5X e 2Z5Y). It was possible to analyze the ligand-receptor interaction and, according to the bind site size, the activity molecules showed a 3.5A distance between the reactive atoms of the inhibitor and of the protein. Because the conformation of the isoleucine 199 (Ile 199) amino acid can change, the chosen of the correct PDB structure is important for a write description of that interaction. The MD results for the 1OJA structure showed that the Ile199 is flexible in the absence of an inhibitor, where its conformation varies between so-called closed and open forms over the simulation time. However, when the study was done in the presence of a ligand, its conformation remains by generally constant.

As anfetaminas, grupo de moléculas derivadas da anfetamina, são fármacos estimulantes do sistema nervoso central, e possuem, entre outras, atividade antidepressiva sendo sua ação baseada na inativação da enzima monoamina oxidase (MAO) a qual catalisa a desaminação oxidativa de neurotransmissores, como por exemplo, a serotonina e a noradrenalina. Esta enzima pode ser encontrada em duas diferentes isoformas, a MAO A e MAO B. Este trabalho teve como objetivo o estudo de uma série de derivados anfetamínicos os quais apresentam diferente seletividade e diferentes valores de IC50, variando desde moléculas muito potentes, pouco potentes, até inativas, através da aplicação de técnicas de química-quântica no cálculo de descritores moleculares, bem como a aplicação da mecânica clássica na descrição das interações ligante-receptor a partir de estudos de docking e simulações de dinâmica molecular. Inicialmente, foram aplicados os métodos de química-quântica AM1, HF, DFT (com os funcionais B3LYP e BP86) e MP2 para a determinação do nível de teoria mais apropriado para a otimização da geometria desta série de compostos a partir da comparação entre os resultados teóricos e de raios-X obtidos para a molécula MDMA. O método HF/6-31G(d,p) mostrou os melhores resultados. Desta forma, este método foi utilizado na obtenção das geometrias de mínimo das demais moléculas em estudo. Posteriormente, estes métodos foram utilizados no cálculo das propriedades estruturais, eletrônicas e físico-químicas, distribuição de cargas derivadas do potencial eletrostático, momento dipolar, energia total, energia dos orbitais de fronteira, GAP de energia entre o orbital ocupado de mais alta energia (HOMO) e o orbital desocupado de mais baixa energia (LUMO), dureza, potencial químico, eletronegatividade, eletronegatividade absoluta e eletrofilicidade. Assim, foram verificadas possíveis relações entre os descritores calculados e a atividade biológica determinada por Scorza et al, Hurtado-Guzmán et al and Sterling et al.esta para esta série de compostos. A análise destes resultados foi feita através da aplicação da técnica quimiométrica de análise de componentes principais para, desta forma, verificar-se o agrupamento dos compostos segundo a presença ou ausência de atividade biológica na série estudada. Entretanto, não foi possível se identificar um padrão de agrupamento para as moléculas ativas e inativas, sugerindo assim, que estes descritores não são os mais adequados para a descrição da atividade antidepressiva destes compostos. Em uma segunda etapa, foram feitos estudos de docking para seis diferentes estruturas da MAO B (1OJA, 1OJ9, 2BK3, 2V5Z, 2V60 e 2V61) e cinco da MAO A (2BXR, 2BXS, 2Z5X e 2Z5Y) todas disponíveis no banco de dados de proteína, PDB, no qual se avaliou o modo de interação do ligante no sitio ativo da proteína. Os resultados de docking para a MAO B mostraram que o tamanho do inibidor é importante para uma correta interação no sítio ativo da enzima, tendo-se em vista que o tamanho da cavidade catalítica é dependente da conformação do aminoácido isoleucina 199 e, que a conformação deste aminoácido está relacionada com o tamanho do ligante. Desta forma, a escolha correta da estrutura da proteína torna-se importante para uma correta descrição do sistema. Os resultados sugerem ainda que o átomo do ligante, no qual ocorre a reação com o receptor, deve estar a uma distância média de 3,5 Å do sitio reativo. Os resultados de MD mostraram que este aminoácido é flexível na ausência de um inibidor, onde sua conformação varia entre as chamadas formas aberta e fechada ao longo do tempo, porém, quando o estudo é feito na presença de um ligante, sua conformação perrnanece, de modo geral, constante. / The amphetamine family of drugs is central nervous system stimulant drugs. Amphetamine inhibits the monoamine oxidase enzyme (MAO, isoforms A and B) which catalyzes the oxidative deamination of the neurotransmitter, e. g., serotonin and noradrenalin. In the present study, the aim was to understand the main features of a series of amphetamines derivatives, which have different substrate selectivity and a good range of activity varying from very potent to low potent compounds, even inactive molecules by the application of quantum chemistry techniques to calculate the molecular descriptors, as well as the application of a classical mechanics to describe the ligand-receptor interactions from docking studies and molecular dynamics (MD) simulation. First of all, was applied the AM1, HF, DFT (B3LYP and BP86 functionals) and MP2 quantum chemical methods to analyze which theoretical level is more appropriated for the molecular geometry optimization of this series of compounds from a comparison between the theoretical results for MDMA molecule and it\'s X-ray data. The HF/6-3lG** calculations produced results in close agreement with X-ray crystallography. Thus, was employed the same method for the molecular optimization of the other compounds in the series under investigation. Furthermore, the same method was applied to calculate quantum-chemical parameters (atomic charges, total energy, highest occupied molecular orbital -HOMO- lowest unoccupied molecular orbital -LUMO- dipole moments, hardness, electronegativity, chemical potential, absolute electronegativity and electrophilicity). It was examined possible correlations between the theoretical parameters as calculated by us with the biological activity results as reported by Scorza et al, Hurtado-Guzman et al and Sterling et al. The chemometric technique of Principal Component Analysis for the quantum chemical parameters of these compounds was employed in order to identify some pattern of grouping between the active and inactive molecules. However, it was not possible to identify a pattern between active and inactive compounds suggesting that these above-mentioned parameters are not the best descriptors to evaluate the antidepressant activity for this group of molecules. Later, a docking study was performed for six different PDB structure of MAO B (1OJA, 1OJ9, 2BK3, 2V5Z, 2V60 e 2V61) and five different structure of MAO A (2BXR, 2BXS, 2Z5X e 2Z5Y). It was possible to analyze the ligand-receptor interaction and, according to the bind site size, the activity molecules showed a 3.5A distance between the reactive atoms of the inhibitor and of the protein. Because the conformation of the isoleucine 199 (Ile 199) amino acid can change, the chosen of the correct PDB structure is important for a write description of that interaction. The MD results for the 1OJA structure showed that the Ile199 is flexible in the absence of an inhibitor, where its conformation varies between so-called closed and open forms over the simulation time. However, when the study was done in the presence of a ligand, its conformation remains by generally constant.