A l'origine de cette étude, des auto-anticorps anti-LKM2 (Liver Kidney Microsomes) avaient été détectés par immunofluorescence indirecte sur coupes de foie de rats dans le sérum de patients ayant fait une hépatite après prise d'acide tiénilique (Diflurex). Il avait été montré au laboratoire que ces anticorps sont dirigés contre un cytochrome P-450 humain responsable du métabolisme du médicament, le cylochrome P-450-8 (IIC9). Nous avons émis une hypothèse quant au mécanisme conduisant à l'apparition de ces auto-anticorps et élaboré un modèle d'étude chez l'animal. Nous avons tout d'abord déterminé, par différentes techniques biochimiques, la protéine hépatique de rat reconnue par les anticorps anti-LKM2. Ces anticorps réagissent de façon croisée avec une forme constitutive de cytochrome P-450 Hépatique de rat, le cytochrome P-450-UT-A (IIC1 1) qui est majoritaire dans le foie de rats non traités. Cette reconnaissance croisée permet de comprendre le test clinique de détection des anticorps anti-LKM2 sur coupes de foie de rats. Nous avons ensuite montré qu'un traitement des rats par l'acide tiénilique, après certaines inductions hépatiques, fait apparaître à la surface de leurs hépatocytes un néo-antigène reconnu par les anticorps anti-LKM2. Afin de généraliser le mécanisme d'apparition d'anticorps anti-tissus proposé, nous nous sommes intéressés à l'hépatite induite par l'iproniazide (Marsilid) où des anticorps spécifiques anti-mitochondries (anti-M6) ont été délectés dans le sérum des patients. Nous avons montré que ces anticorps reconnaissaient une protéine de la membrane externe des mitochrondries de foie humain, la mononoamine oxydase B (MAO B), qui est inhibée de façon irréversible par l'iproniazide. Il s'agit du troisième exemple d'hépatite médicamenteuse de type immuno-allergique avec apparition d'anticorps anti-tissus où ces anticorps semblent dirigés contre une protéine responsable de l'activation métabolique du médicament.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00653612 |
| Date | 11 September 1989 |
| Creators | Pons, Catherine |
| Publisher | Université Paris-Diderot - Paris VII |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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