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Previous issue date: 2012 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Farmácia. Salvador, BA, Brasil / A intoxicação pelo paracetamol é a principal causa de insuficiência
hepática aguda (IHA) em vários países do ocidente. A hepatotoxicidade é mediada
por um metabólito intermediário reativo que depleta as reservas do antioxidante
endógeno glutationa (GSH). O tratamento precoce com n-acetilcisteína (NAC) é
recomendado para restabelecer a concentração fisiológica de GSH. A snitrosoglutationa
(GSNO) é uma molécula antioxidante derivada do GSH capaz de
reduzir o estresse oxidativo em diversos sistemas celulares e modelos
experimentais. OBJETIVO: Avaliar se GSNO é capaz de reduzir a taxa de
mortalidade, extensão da necrose hepática, manifestações bioquímicas e comparar
sua eficácia com NAC e GSH no tratamento da IHA experimental induzida por
paracetamol. METODOLOGIA: Camundongos isogênicos machos da linhagem
C57Bl/6 foram tratados por três semanas com água suplementada com etanol a
10%. Os animais foram divididos em cinco grupos. O grupo 1 (controle negativo)
recebeu solução salina 0,9%. Os demais grupos receberam 300 mg/Kg de
paracetamol para indução de IHA. Após 3 horas, o grupo 2 (controle positivo) foi
tratado com salina tamponada com fosfato (PBS) e os grupos 3, 4 e 5 foram
tratados, respectivamente, com 600 Umol/kg de NAC, GSH e GSNO. A eutanásia foi
feita 12 horas após a indução de IHA. A extensão da necrose hepática foi avaliada
por morfometria através do software IMAGEPRO-PLUS. Os níveis séricos de
transaminases e fosfatase alcalina foram avaliados como marcadores bioquímicos
de lesão hepática. A taxa de mortalidade foi avaliada em um experimento
independente, após uma dose de 350 mg/Kg de paracetamol. RESULTADOS: O
tratamento com GSNO 600 Umol/kg aumentou a taxa de sobrevida em relação aos
grupos tratados com NAC ou PBS. Entretanto, não houve diferença de mortalidade
entre os grupos GSNO e GSH. A avaliação morfométrica revelou menor extensão de
necrose hepática nos animais tratados com GSNO em comparação com NAC e
PBS. Houve redução de atividade sérica de ALT, mas não de AST no grupo GSNO
em comparação com PBS e NAC. Os níveis séricos de fosfatase alcalina, albumina,
ureia e creatinina não apresentaram diferenças entre os diversos grupos.
CONCLUSÃO: O tratamento com GSNO aumenta a taxa de sobrevida e reduz a
extensão de necrose hepática na IHA experimental por paracetamol. O GSNO
apresenta eficácia superior à NAC e idêntica ao GSH em dose equimolar. Estes
achados sugerem que o efeito protetor do GSNO parece independer da porção
nitroso da molécula. Possíveis mecanismos de proteção extra-hepáticos merecem
ser investigados / Paracetamol overdose is the main cause of acute liver failure (ALF)
in western countries. The hepatotoxicity is mediated by a reactive metabolite that
depletes the pool of glutathione (GSH), an endogenous antioxidant molecule. Early
treatment with n-acetylcysteine (NAC) is recommended to replenish the pool of GSH.
S-nitrosoglutathione (GSNO) is a potent antioxidant molecule that reduces oxidative
stress in several cellular systems and experimental models. OBJECTIVE: To
evaluate if GSNO reduces the mortality rate, the hepatocelular necrosis extension
and to compare its therapeutic efficacy with NAC and GSH in experimental ALF
induced by paracetamol. METHODS: Male mice were treated for three weeks with
alcohol 10% orally. The animals were divided in five groups. Group 1 (negative
control) received saline 0.9%. All the other groups received 300 mg/Kg paracetamol
for induction of ALF. After 3 hours, group 2 (positive control) received phosphate
buffered saline (PBS) and groups 3, 4 and 5 were treated respectively with 600
Umol/kg of NAC, GSH and GSNO. The animals were sacrificed after 12 hours of
induction of ALF. The area of liver necrosis was evaluated by morphometric analysis
with the software IMAGEPRO. Transaminases and alkaline phosfatase were
determined as markers of liver injury. Mortality rate was evaluated in an independent
experiment after a dose of 350 mg/Kg of paracetamol. RESULTS: GSNO treatment
(600 Umol/kg) significantly improved the survival rate compared to PBS and NAC
treatments. There was no statistical difference in survival rate between GSNO and
GSH groups. In addition, GSNO attenuated the area of liver necrosis in comparison
to NAC and PBS, but not to GSH. GSNO reduced the serum ALT, but not AST activity
in comparison to PBS and NAC. There was no statistical difference in alkaline
phosphatase, urea, creatinine and albumin among the groups that received
paracetamol. CONCLUSION: GSNO treatment augmented survival rate and reduced
the area of liver necrosis in comparison to NAC, but was equally as effective as GSH.
These findings suggest that the hepatoprotector effect of GSNO is independent of the
nitroso moiety of the molecule. Potential extra-hepatic mechanisms remain to be
evaluated.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/7221 |
| Date | January 2012 |
| Creators | Santos, Felipe Miranda |
| Contributors | Dutra, Alberto Augusto Noronha, Cotrim, Helma Pinchemel, Ramos, Eduardo Antônio Gonçalves, Freitas, Luiz Antonio Rodrigues de, Freitas, Luiz Antonio Rodrigues de |
| Publisher | Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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