Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2013 / Made available in DSpace on 2013-12-05T23:05:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2013 / A agmatina é uma amina catiônica endógena cuja ação antidepressiva é
reportada em diversos estudos nos últimos anos. O presente estudo
investigou o efeito do tratamento agudo com agmatina no teste da
suspensão pela cauda (TSC) em camundongos, um modelo animal
preditivo, amplamente utilizado na investigação de novos compostos
com ação antidepressiva. O tratamento oral com agmatina em baixas
doses (0,001, 0,01, 0,1 e 1 mg/kg) reduziu o tempo de imobilidade dos
animais no TSC confirmando seu efeito tipo-antidepressivo neste teste.
Além disso, considerando a estreita relação entre inflamação e
depressão, e a necessidade de investigar o potencial antidepressivo dessa
amina em modelos animais de depressão, foi investigado o efeito da
agmatina em um modelo que induz um comportamento tipo-depressivo
nos animais após administração do fator de necrose tumoral (TNF-a). A
administração intracerebroventricular (i.c.v.) de TNF-a (0,001 fg/sítio)
promoveu um aumento no tempo de imobilidade dos animais no TSC,
caracterizando um comportamento tipo-depressivo, que foi prevenido
pelo tratamento com agmatina (0,0001, 0,1 e 1 mg/kg). Adicionalmente,
foi avaliado o envolvimento dos sistemas monoaminérgicos,
glutamatérgico e da via L-arginina-óxido nítrico no efeito antidepressivo
da agmatina no modelo de comportamento tipo-depressivo induzido por
TNF-a no TSC. Em animais que não receberam TNF-a, foi observado
que a administração de agmatina em uma dose sub-ativa (0,0001 mg/kg)
combinada com doses sub-ativas de fluoxetina (5 mg/kg, p.o., inibidor
seletivo da recaptação de serotonina), imipramina (0,1 mg/kg, p.o.,
inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina/antidepressivo
tricíclico), bupropiona (1 mg/kg, p.o, inibidor da recaptação de
dopamina, com atividade na recaptação de noradrenalina), MK-801
(0,001 mg/kg, p.o., antagonista não competitivo de receptores NMDA)
ou 7-nitroindazol (7-NI) (25 mg/kg, i.p., inibidor da enzima óxido
nítrico sintase neuronal), foi capaz de produzir um efeito tipoantidepressivo
sinérgico. Todas essas administrações, inclusive o prétratamento
com agmatina, antidepressivos, MK-801 e 7-NI isoladamente
em suas doses sub-ativas, foram capazes de prevenir o aumento do
tempo de imobilidade dos animais induzido pela administração de TNFa.
Nenhuma alteração locomotora dos animais foi verificada no teste do
campo aberto. Considerando a relação bem estabelecida entre as
citocinas pró-inflamatórias e apoptose, além do potencial anti-apoptótico
da agmatina e dos antidepressivos convencionais, foi investigado o envolvimento de vias de sinalização que regulam neuroplasticidade e
sobrevivência celular: proteína anti-apoptótica Bcl-2, proteína próapoptótica
Bax e glicogênio sintase cinase 3ß (GSK-3ß) sobre o efeito
antidepressivo da agmatina no modelo do TNF-a. Nenhuma alteração
significativa na expressão das proteínas Bax e Bcl-2 e fosforilação de
GSK-3ß (Ser9) foram observadas por western blot. Nosso conjunto de
resultados demonstrou que o efeito antidepressivo da agmatina parece
ser mediado, pelo menos em parte, por uma interação com os sistemas
serotonérgico, noradrenérgico, dopaminérgico, pelo antagonismo de
receptores NMDA e inibição da síntese de óxido nítrico, indicando que
esta amina catiônica pode se constituir em uma nova alternativa
terapêutica para o tratamento da depressão associada à inflamação. / Abstract: Agmatine is an endogenous cationic amine that has been shown to exert
antidepressant-like effect. The present study investigated the effect of
acute treatment with agmatine in tail suspension test (TST) in mice, a
predictive animal model, widely used in research for new compounds
with antidepressant action. Oral treatment with agmatine at low doses
(0.001, 0.01, 0.1 and 1 mg/kg) reduced the immobility time in the TST
confirming its antidepressant-like effect in this test. Furthermore, given
the close relationship between inflammation and depression, and the
need to investigate the antidepressant potential of this amine in animal
models of depression, we investigated the effect of agmatine in a model
that induces a depressive-like behavior in animals after administration of
factor tumor necrosis factor (TNF-a). Acute administration of TNF-a
(0.001 fg/site, i.c.v.) increased immobility time in TST, indicative of a
depressive-like behavior, and the treatment with agmatine (0.0001, 0.1
and 1 mg/kg) was able to prevent this effect. Additionally, we examined
the involvement of monoaminergic systems, NMDA receptors and Larginine-nitric
oxide pathway in the antidepressant-like effect of
agmatine in the model of depression induced by TNF-a in the TST. In
control mice (not received TNF-a) administration of sub-effective doses
of agmatine (0.0001 mg/kg) combined with sub-effective doses of
fluoxetine (5 mg/kg, p.o., a selective serotonin reuptake inhibitor),
imipramine (0.1 mg/kg, p.o., tricyclic antidepressant), bupropion (1
mg/kg, p.o., dopamine reuptake inhibitor with subtle activity on
noradrenergic reuptake), MK-801 (0.001 mg/kg, p.o.noncompetitive
antagonist of NMDA receptors) or 7-nitroindazole (7-NI) (25 mg/kg,
i.p.inhibitor of neuronal NOS), produced a synergistic antidepressantlike
effect in the TST. All these administrations and also agmatine,
antidepressants, MK-801 and 7-NI administered alone at a sub-effective
dose were able to prevent the increased immobility time induced by
TNF-a. These effects were not accompanied by alterations in mice
locomotor activity. Moreover, given the well-established relationship
between pro-inflammatory cytokines and apoptosis, beyond the antiapoptotic
potential of agmatine and conventional antidepressants, we
investigated the involvement of signaling pathways that regulate
neuroplasticity and cellular survival: anti-apoptotic protein Bcl2 protein,
pro-apoptotic Bax and glycogen synthase kinase 3ß (GSK-3ß)
phosphorylation (Ser9) on the antidepressant effect of agmatine in TNF-a induced animal model. No significant changes in protein expression of
Bax and Bcl-2 and in phosphorylation of GSK-3ß (Ser9) were observed
by Western blot. Our set of results showed that the acute effect of
agmatine on the TNF-a induced animal model of depression appears to
be mediated, at least in part by an interaction with monoaminergic
systems and by the inhibition of NMDA receptors and nitric oxide
synthesis, indicating that this cationic amine may constitute a new
therapeutic alternative for the treatment of depression associated with
inflammation.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/107058 |
| Date | January 2013 |
| Creators | Neis, Vivian Binder |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Rodrigues, Ana Lúcia Severo |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 114 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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