AMPA-Rezeptoren sind entscheidend für ein funktionsfähiges Nervensystem von Säugetieren und spielen eine Schlüsselrolle bei exzitatorischen Neurotransmitter-Reaktionen im zentralen Nervensystem. Insbesondere die post-transkriptionale Modifizierung des GluA2-Untertyps beeinflusst die Permeation von Kalzium. Diese Arbeit untersucht den Permeationsmechanismus verschiedener Kationentypen durch die Kanäle des AMPA-Rezeptors mittels Molekulardynamik-Simulationen (MD). Die Untersuchung konzentriert sich auf die Q/R modifizierten Untereinheiten des AMPAR-Tetramers und zeigt, dass die Permeation von monovalenten Kationen wie Kalium und Caesium ähnliche Eigenschaften in Simulationen wie im Labor aufweist. Jedoch stellen Natrium und Kalzium aufgrund hoher Hydrationsenergien eine Herausforderung dar, die mit einem neu entwickelten multi-site Modell für Kalzium überwunden wird. Die Simulationen zeigen, dass monovalente Kationen während der Permeation etwa die Hälfte ihrer Wasserschale verlieren, während Kalzium seine erste Hydrathülle aufrechterhält. Dies legt einen wassermediierten Mechanismus für die Kationenpermeation nahe. Interessanterweise blockiert die Q/R Modifikation die Kalziumpermeation und während sie die Leitfähigkeit für monovalente Kationen nur verringert. Die Ergebnisse weisen jedoch auf eine eingeschränkte einwärtsgerichtete Permeationsrate im Vergleich zu Labormessungen und auswärtsgerichteten Permeationen hin, was in der Arbeit eingehend diskutiert wird. / The excitatory neurotransmission mediated by AMPA receptors (AMPARs) is essential for numerous higher brain functions, and abnormalities in their function have been implicated in severe neurodevelopmental disorders. This study employs molecular dynamics (MD) simulations to investigate the mechanisms underlying cation permeation through AMPAR channels with various compositions, shedding light on their functional dynamics. By conducting simulations under transmembrane potentials and utilizing advanced force fields, we explore the permeation of potassium, cesium, and calcium ions. Our results show that advanced models accurately capture calcium conductance, providing insights into the behavior of cations and water molecules during permeation, particularly highlighting the crucial role of the selectivity filter in facilitating ion passage. Additionally, we investigate the impact of natural editing of AMPAR subunits, revealing that the replacement of glutamine with arginine diminishes calcium conductance while allowing monovalent cation permeation. Moreover, simulations with edited subunit compositions demonstrate the differential effects on potassium and calcium permeation, providing further understanding of the structural determinants governing ion selectivity. Furthermore, our investigations into permeation dynamics in both inward and outward directions uncover intriguing differences that warrant further exploration. Overall, this thesis contributes to elucidating the intricate mechanisms underlying cation permeation through AMPAR channels, offering valuable insights into their role in neurotransmission and potential implications for therapeutic interventions targeting neurodevelopmental disorders.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:HUMBOLT/oai:edoc.hu-berlin.de:18452/29198 |
| Date | 23 April 2024 |
| Creators | Biedermann, Johann |
| Contributors | Plested, Andrew, Hegemann, Peter, Mroginski, Maria Andrea |
| Publisher | Humboldt-Universität zu Berlin |
| Source Sets | Humboldt University of Berlin |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | doctoralThesis, doc-type:doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Rights | (CC BY 4.0) Attribution 4.0 International, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ |
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