Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2017. / Submitted by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-05-22T10:27:56Z
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Previous issue date: 2018-05-22 / Um dos grandes desafios da saúde pública atual é o tratamento de dores crônicas e/ou recorrentes, visto que em cerca de 50-70% dos casos, analgésicos sistêmicos e terapias conservadoras não são eficazes para o alivio da dor e podem causar graves efeitos adversos. Uma classe de peptídeos presente na peçonha de vespas tem despertado o interesse de diversos pesquisadores, pois demonstra grande potencial para o desenvolvimento de novos fármacos antimicrobianos, antitumorais e analgésicos. Esses peptídeos multifuncionais são chamados mastoparanos e, apesar de suas excelentes atividades in vitro e in situ, a administração sistêmica dessa classe de peptídeos tem induzido efeitos adversos, como citotoxicidade e neurotoxicidade. O propósito desta tese foi desenvolver uma nova molécula com propriedades antinociceptivas (NeuroVAL) a partir do mastoparano Agelaia – MP, com baixos efeitos adversos, além disso, estudar o mecanismo de ação do novo peptídeo. Quando administrado por via i.c.v., uma potente atividade antinociceptiva do NeuroVAL em camundongos Swiss foi observada, em dois modelos de indução de dor térmica (placa quente e retirada de cauda). Sua ação antinociceptiva foi inibida na presença de cloridrato de naloxona (4 mg/kg) e de toxina pertussis (0.25 μg/animal), indicando que a ação pode ser causada pela interação com receptores opióides. Quando testado in situ em vias neurais periféricas, foi observado que o NeuroVAL (1 mM) é capaz de reduzir aproximadamente 80% do potencial de ação composto do nervo ciático de rã, sendo esse efeito reversível após a lavagem do meio. Outra ação interessante é a capacidade de bloquear correntes de canais de sódio voltagem dependentes do tipo 1.7, de forma parcialmente reversível quando testado em ensaios eletrofisiológicos no patch clamp. Comparando-se os peptídeos Agelaia – MP e NeuroVAL quanto aos efeitos adversos, houve uma redução nos seguintes parâmetros avaliados: hemólise e alterações de comportamentos espontâneos, demonstrando a importância da síntese bioinspirada para o desenvolvimento de fármacos promissores. Muito se avançou no conhecimento da atividade neurofarmacológica dos mastoparanos e do NeuroVAL, embora ainda se faça necessário estudos com a determinação estrutural e as interações moleculares entre os peptídeos e os receptores alvo, dessa forma será possível conhecer mais sobre a dor, antinocicepção e seus mecanismos moleculares. / Currently, one of the major challenges faced by public health involves the treatment of chronic and / or recurrent pain, considering that in around 50-70% of the cases, systemic analgesics and conservative therapies are not effective for pain relief and can cause serious adverse effects. On this aspect, a class of peptides found in the venom of wasps has drawn the attention of several researchers, considering its potential for the development of new antimicrobial, antitumor and analgesic drugs. These multifunctional peptides are known as mastoparans, and even though they have shown excellent in vitro and in situ activity, systemic administration of this class of peptides has induced adverse effects such as cytotoxicity and neurotoxicity. Considering this, the purpose of this study was to develop a molecule (called Neuroval) obtained from mastoparan Agelaia - MP with antinociceptive properties and low intrinsic adverse effects. When administered via intracerebroventricular in Swiss mice, NeuroVAL showed potent antinociceptive activity, as tested in the two thermal pain induction models (hot plate and tail flick). NeuroVAL’s antinociceptive action was inhibited in the presence of naloxone hydrochloride (4 mg / kg) and pertussis toxin (0.25 μg / animal), indicating that its action may be caused by its interaction with opioid receptors. When tested in situ in peripheral neural pathways, it was observed that NeuroVAL (1 mM) is able to reduce approximately 80% of the action potential in frog's sciatic nerve, being a reversible effect after washing the medium. Another interesting effect was NeuroVAL’s ability to block type 1.7 voltage-dependent sodium channel, as seen in patch clamp electrophysiological tests. Comparing Agelaia-MP and NeuroVAL peptides adverse effects, it was evident that there was a reduction in the parameters evaluated: hemolysis and changes in spontaneous behaviors, suggesting the importance of bioguided synthesis of promising drugs. Great progress has been achieved in the understanding of neuropharmacological activity of mastoparans such as NeuroVAL, although new studies are still necessary to determine the structural and molecular interactions between peptides and target receptors, thus, permiting a better understanding about pain, antinociception and its molecular mechanisms.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/31944 |
| Date | 21 March 2017 |
| Creators | Moser, Jacqueline Coimbra Gonçalves |
| Contributors | Mortari, Márcia Renata |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições:Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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