Im Rahmen der RELAZA-Studie sollte die Wirksamkeit sowie die Sicherheit von AZA in der Verzögerung bzw. Vermeidung eines hämatologischen Rezidivs bei Patienten mit CD34+ MDS oder AML bei fallendem CD34-Spenderchimärismus nach allogener SZT untersucht werden. Als primäre Zielparameter galten hierbei die Ansprechrate im Sinne eines CD34-Spenderchimärismusanstiegs auf ≥ 80% (majores Ansprechen) etwa einen Monat nach Ende des 4. Zyklus AZA sowie die Dauer dieses Ansprechens. Ferner sollte der weitere Krankheitsverlauf, das Gesamt- und auch rezidivfreie Überleben sowie die Verträglichkeit und die Beeinflussung der GvHD untersucht werden. Dazu wurde der Anteil CD34+ Spenderzellen im peripheren Blut von insgesamt 53 Patienten im Abstand von drei bis vier Wochen und ab dem 9.-24. Monat nach allogener SZT alle sieben bis acht Wochen bestimmt. Die 20 Patienten, die während dieser Screeningphase einen CD34-Spenderzellabfall auf < 80% zeigten, aber gleichzeitig kein hämatologisches Rezidiv und transfusionsunabhängig > 3 Gpt/l Leukozyten sowie > 75 Gpt/l Thrombozyten aufwiesen, wurden in die Therapiegruppe aufgenommen.
AZA wurde pro Zyklus unter entsprechender antiemetischer Prophylaxe in einer Dosis von 75 mg/m2/Tag über sieben aufeinanderfolgende Tage subkutan verabreicht. Der Abstand zwischen dem jeweiligen Beginn zweier Zyklen betrug circa 28 Tage. Es wurden zunächst nur vier Zyklen AZA in Folge appliziert. Einen Monat nach Ende des 4. Zyklus erfolgte die Bewertung des Ansprechens durch Zuordnung der einzelnen Patienten zu den Gruppen „majores Ansprechen“ (CD34-Spenderzellchimärismus ≥ 80%), „minores Ansprechen“ (CD34-Spenderzellchimärismus < 80%, aber kein Rezidiv) und „Rezidiv“. Um bei Patienten, die bis dahin nur ein minores Ansprechen erreicht hatten oder deren CD34-Spenderzellchimärismus wieder auf < 80% abgefallen war, ein (erneutes) majores Ansprechen zu induzieren, konnten im Anschluss an Block 1 (Zyklus 1-4) im Rahmen von Block 2 und 3 jeweils weitere vier Zyklen AZA gegeben werden. Vor jedem neuen Zyklus erfolgte die Kontrolle wesentlicher Laborparameter (großes Blutbild, ALAT, ASAT, GGT, Creatinin, Harnstoff, Natrium, Kalium, Bilirubin, CRP) sowie die Bewertung der GvHD. Nach dem 2. und 4. Zyklus jedes Blocks fanden eine erneute Knochenmarkpunktion sowie die Analyse des CD34-Spenderchimärismus statt.
Der CD34-Spenderchimärismus der 20 Patienten der Therapiegruppe war im Median 169 Tage nach der letzten SZT auf < 80% abgefallen, sodass die Therapie mit AZA bei diesen Patienten begonnen wurde. Nach nur vier Zyklen AZA konnte bei 16 von 20 (80%) Patienten eine Stabilisierung oder Verminderung der MRD festgestellt werden. Insgesamt zeigten zehn der 20 (50%) Patienten ein majores Ansprechen. Dieses war zum Studienabschluss im Januar 2011 allerdings nur noch bei drei Patienten (medianes follow up von 300 Tagen (Spannweite 181–899 Tage) nach Ende des 1. Blocks) nachweisbar. Sechs (30%) Patienten zeigten nach dem 4. Zyklus ein minores Ansprechen und vier (20%) waren bereits im Rezidiv. Von den 16 Patienten, die entweder ein majores oder minores Ansprechen zeigten, begannen 11 Patienten mit dem zweiten und vier auch noch mit dem dritten Block. Durch diese Wiederbehandlung mit AZA konnte allerdings nur bei einer Patientin ein (erneutes) majores Ansprechen erreicht werden, welches jedoch nur etwa einen Monat anhielt.
Zusammenfassend betrachtet haben bis zum Studienabschluss 13 von 20 (65%) Therapiepatienten rezidiviert. Das rezidivfreie Überleben dieser Patienten betrug im Median 231 Tage (Spannweite 56–558 Tage), das Gesamtüberleben lag bei im Median 470 Tagen (Spannweite 182-1440 Tage) nach dem initialen Abfall des CD34-Subsetchimärismus < 80%. Neun von ihnen sind im Median 293 Tage (Spannweite 182 – 1159 Tage) nach CD34-Spenderchimärismusabfall verstorben. Vier der 20 Patienten haben bis zum Abschluss der Studie, das heißt im Median 347 Tage (Spannweite 297 – 998 Tage) nach dem ersten Abfall des CD34-Subsetchimärismus < 80%, rezidivfrei überlebt. Drei von ihnen zeigten zum Studienabschluss ein bis dahin im Median seit 300 Tagen (Spannweite 181 – 899 Tage) nach Therapieende bestehendes stabiles majores Ansprechen. Die restlichen drei der 20 Therapiepatienten sind nicht Rezidiv-assoziiert verstorben. Das Gesamtüberleben aller Therapiepatienten lag bei im Median 347 Tagen (Spannweite 162–1440 Tage) nach Abfall der CD34+ Zellen unter die 80% Grenze.
Die Hauptnebenwirkung von AZA bestand in der Induktion schwerer Zytopenien, die bei sechs von 20 Patienten zu Infektionen führten. Diese konnten jedoch entweder ambulant oder stationär gut beherrscht werden, sodass sie weder zum Abbruch der Studie noch zum Tod eines Patienten führten. Ansonsten konnte durch Dosisanpassungen, Zyklusverschiebungen sowie durch die Gabe von Wachstumsfaktoren (G-CSF) eine Regeneration des Blutbilds erreicht werden. Gravierende Verschlechterungen bestehender GvHD wurden nicht beobachtet. Hingegen konnte die immunsuppressive Medikation unter den ersten vier Zyklen AZA bei vier von sechs Patienten beendet werden.
Die RELAZA-Studie hat gezeigt, dass AZA unter akzeptablen Nebenwirkungen in der Lage ist, das Auftreten eines hämatologischen Rezidivs bei Abfall des CD34-Spenderzellchimärimus nach allogener SZT zumindest zu verzögern. Allerdings mussten wir feststellen, dass nur die Hälfte der Patienten ein majores Ansprechen zeigte und dieses bei den meisten Patienten nur von kurzer Dauer war. Deshalb gehen wir davon aus, dass sowohl zur Induktion eines majoren Ansprechens als auch zum Erhalt desselben vier Zyklen AZA in Folge nicht ausreichend sind. Der Effekt eines dahingehend veränderten Applikationsschemas wird bereits im Rahmen der RELAZA-II-Studie untersucht.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:DRESDEN/oai:qucosa:de:qucosa:27084 |
| Date | 09 July 2013 |
| Creators | Seltmann, Franziska |
| Contributors | Platzbecker, Uwe, Schmitz, Marc, Technische Universität Dresden |
| Source Sets | Hochschulschriftenserver (HSSS) der SLUB Dresden |
| Language | German |
| Detected Language | German |
| Type | doc-type:doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, doc-type:Text |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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