Les protéines de la membrane nucléaire interne ainsi que les lamines, filaments intermédiaires nucléaires, jouent un rôle majeur dans l'assemblage et l'architecture du noyau. Ils interviennent aussi probablement dans le positionnement des chromosomes et influencent ainsi l'expression des gènes. Récemment, il a été montré que ces protéines sont mutées dans plusieurs pathologies. Notre objectif est de déterminer la structure tridimensionnelle des protéines de l'enveloppe nucléaire en complexe avec leurs partenaires biologiques afin de proposer des mécanismes moléculaires pour les pathologies correspondantes. Pendant ma thèse je me suis focalisée sur certaines protéines de l'enveloppe nucléaire : les lamines de type A, l'émerine et MAN1. Afin de comprendre les caractéristiques de l'interaction MAN1-R-Smads, j'ai caractérisé la région C-terminale de MAN1, responsable de la liaison. Cette région est composée d'un domaine N-terminal qui adopte un repliement structural de type WH qui lie l'ADN. La modélisation du complexe WH-ADN montre que les régions impliquées dans la liaison à l'ADN sont distinctes de celles prédites pour l'interaction avec les R-Smads. MAN1 peut donc lier simultanément les R-Smads et l'ADN. En parallèle, j'ai essayé de caractériser des interactions directes entre la partie C-terminale de la lamine de type A et l'émerine ou SREBP1. Nous n'avons pu confirmer ces interactions. J'ai aussi travaillé sur une nouvelle mutation de l'Ig fold de la lamine A, R439C, à l'origine d'une FPLD avec des symptômes progéroides. A un niveau moléculaire, la structure tridimensionnelle et la stabilité thermique de l'Ig fold sont similaires. Par contre, l'introduction d'une cystéine provoque la formation d'oligomères de l'Ig fold par les ponts disulfures qui affecte les propriétés d'interaction avec l'ADN. En conclusion, cette mutation pourrait être à l'origine d'un nouveau mécanisme pathologique des laminopathies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-01057110 |
| Date | 06 October 2006 |
| Creators | Caputo, S. |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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