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Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O estudo da reconstrução metabólica em diversos organismos expõe a existência de
compostos cruciais para a sua sobrevivência. Dentre estes compostos, estão as
enzimas, responsáveis pela catálise das reações bioquímicas em vias metabólicas.
Diferentemente das enzimas homólogas, as enzimas análogas (também conhecidas
como enzimas isofuncionais não homólogas) são capazes de catalisar as mesmas
reações, mas sem apresentar similaridade de sequência significativa no nível
primário e, possivelmente, com diferentes estruturas tridimensionais. Um estudo
detalhado destas enzimas pode desvendar novos mecanismos catalíticos, adicionar
informações sobre a origem e evolução de vias bioquímicas e revelar alvos
potenciais para o desenvolvimento de drogas. Para muitas enfermidades causadas
por parasitas, as opções terapêuticas permanecem ineficientes ou inexistentes,
exigindo a busca de novos alvos. Estes podem ser proteínas específicas do parasita
ausentes no hospedeiro ou compostos presentes em ambos, mas com estrutura
tridimensional substancialmente diferente, como as enzimas análogas. A ferramenta
AnEnPi, capaz de identificar, anotar e comparar enzimas homólogas e análogas, foi
desenvolvida e utilizada para reconstruir computacionalmente as vias metabólicas de
alguns organismos modelo, como os tripanossomatídeos. Uma análise mais focada
no metabolismo de aminoácidos de Trypanosoma cruzi identificou alvos promissores
para o desenvolvimento de novas drogas. Além disso, uma revisão do metabolismo
geral de T. cruzi foi realizada em outras vias metabólicas, levando em consideração
esta nova abordagem de busca por potenciais alvos terapêuticos. Uma vez que a
estrutura tridimensional é importante no estudo de analogia, a ferramenta MHOLline
foi utilizada para a obtenção de modelos 3D a partir de homólogos, análogos e
proteínas específicas de T. cruzi versus Homo sapiens. As estratégias utilizadas
nesse trabalho apóiam o conceito de análise estrutural, juntamente com a análise
funcional de proteínas, como uma interessante metodologia computacional para
detectar potenciais alvos para o desenvolvimento de novas drogas. / The study of metabolic reconstruction in different organisms exposes the existence of
crucial compounds for its survival. Examples of these compounds are the enzymes
that are responsible for the catalysis of biochemical reactions in metabolic pathways.
Unlike the homologous enzymes, the analogous enzymes (also known as non-
homologous isofunctional enzymes) are able to catalyze the same reactions, but
without significant sequence similarity at the primary level and possibly with different
three-dimensional structures. A detailed study of these enzymes may exhibit new
catalytic mechanisms, add information about the origin and evolution of biochemical
pathways and reveal potential targets for drug development. For many diseases
caused by parasites, therapeutic options remain inefficient or nonexistent, requiring
the search for new drug targets. These targets may be specific proteins of the
parasite (absent in the host) or compounds present in the both organisms but with
different three-dimensional structure, like analogous enzymes. The tool AnEnPi
approach was able to identify, annotate and compare homologous and analogous
enzymes. It was developed and used to reconstruct computationally the metabolic
pathways of some model organisms such as trypanosomes. A more focused analysis
on the amino acids metabolism of Trypanosoma cruzi identified promising targets for
the development of new drugs. Furthermore, a review of the general metabolism of
T. cruzi was carried out in other metabolic pathways, taking into account this new
approach in the search for potential therapeutic targets. Since the three-dimensional
structure is important in the study of analogy, the tool MHOLline was used to obtain
3D models for homologous, analogous and specific proteins of T. cruzi versus Homo
sapiens. The strategies used in this study support the concept that structural analysis
together with protein functional analysis could be an interesting computational
methodology to detect potential targets for structure-based rational drug design.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/5672 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Guimarães, Ana Carolina Ramos |
| Contributors | Morel, Carlos Medicis, Caffarena, Ernesto Raúl, Albano, Rodolpho Mattos, Ferreira, Marcelo Alves, Mota, Fabio Faria da, Degrave, Wim Maurits, Miranda, Antonio Basílio de |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | Ana Carolina Ramos Guimarães, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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