Pour étudier le rôle de c-Jun dans les macrophages, nous avons développé deux modèles murins présentant une délétion spécifique de Jun dans la lignée de cellules myéloïdes. Le 1er modèle (JunΔCsf1r) a une délétion de c-Jun dans les cellules myéloïdes et leurs progéniteurs. Le 2nd modèle (JunΔLyz2) a une perte de c-Jun dans les cellules myéloïdes matures. L'analyse de ces modèles a montré que l'expression de c-Jun n'est pas nécessaire à l'homéostasie des macrophages tissulaires, mais est essentiel à l'expansion des macrophages de la MO et des progéniteurs de la rate. De plus, l'absence d'expression de c-Jun dans les macrophages inhibe leur prolifération induite par le facteur de croissance Csf1 in vitro. Et nous avons montré que ce défaut de prolifération était indépendant de JNK. Par ailleurs, mes travaux ont révélé que c-Jun est nécessaire pour inhiber l'expression basale des inhibiteurs du cycle cellulaire dans les macrophages, en particulier p16 qui joue un rôle important dans la sénescence cellulaire et dans la perte de la capacité de prolifération.Enfin, l'absence de c-Jun induit l'accumulation de cellules souches hématopoïétiques (HSC) dans la MO des souris JunΔCsf1r, mais aussi une diminution des progéniteurs myéloïdes (GMP/CMP). Des expériences effectuées sur des souris chimériques reconstituées avec un mélange de cellules précurseurs de MO de souris JunΔCsf1r et de souris contrôles en proportions égales ont montré que les HSCs n'exprimant pas c-Jun présentent un défaut de reconstitution de toutes les lignées hématopoïétiques, suggérant ainsi un rôle important de c-Jun dans l'homéostasie et dans la fonction des cellules souches hématopoïétiques. / To study the role of c-Jun in macrophages we have generated mice with a targeted deletion of Jun in the myeloid lineage. We used two transgenic mice: (JunΔCsf1r) where c-Jun is deleted in all myeloid cells and their progenitors, or the (JunΔLyz2) mice where c-Jun is deleted in mature myeloid cells. My analysis showed that c-Jun expression is not required for the maintenance of tissue macrophages, however it is critical for macrophage expansion from BM and splenic progenitors. There was a strong reduction in accumulation of monocyte-derived macrophages in mice where c-Jun expression was deleted in myeloid progenitors (JunΔCsf1r), compared to littermate control mice or the deletion of c-Jun in mature myeloid cells (JunΔLyz2). My further experiments showed that the deletion of c-Jun in macrophages inhibited Csf1-mediated proliferation in vitro. Activation of c-Jun is regulated by Jun N-terminal kinase (JNK), I showed in my experiments that the role of c-Jun in macrophage proliferation was JNK-independent. I show that c-Jun in macrophages is required to repress basal expression of cell cycle inhibitors, as p16, which is linked to cell senescence and loss of proliferative capacity.Finally, we observed that loss of c-Jun results in accumulation of hematopoietic stem cells (HSC) in the BM of JunΔCsf1r mice, but associated with a decrease in myeloid progenitors (GMP and CMP). Furthermore, competitive radiation-chimera experiments showed c-Jun deficient HSC are defective in their ability to repopulate all haematopoietic lineages, suggesting c-Jun has an important role in HSC homeostasis and function.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014AIXM4010 |
| Date | 14 April 2014 |
| Creators | Acien, Caroline |
| Contributors | Aix-Marseille, Lawrence, Toby |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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