Orientador: Jean Leandro dos Santos / Banca: Gustavo Troiano Feliciano / Banca: Priscila Longhin Bosquesi de Oliveira / Resumo: A anemia falciforme (AF) é uma das doenças hematológicas genéticas mais prevalentes no mundo. Atualmente, as estratégias terapêuticas visando aumento dos níveis de hemoglobina fetal (HbF) contribuem significativamente na redução da morbidade e mortalidade associadas à doença. A compreensão dos mecanismos moleculares responsáveis pelo silenciamento gênico para produção de hemoglobina fetal pode permitir o desenvolvimento de fármacos indutores de HbF mais efetivos e seguros. Durante a eritropoiese, a expressão gênica de gama-globina é silenciada, em partes, pela ligação de um complexo protéico contendo entre outras proteínas a GATA-1, que se liga em sítios próximos aos promotores do gene de gama-globina impedindo o processo de transcrição. Especificamente, o recrutamento de GATA-1 é realizada pelo bromodomínio-3 (BRD-3). Neste trabalho, nossa hipótese foi a de que a inibição de BRD-3 possa constituir uma nova abordagem terapêutica capaz de promover o aumento dos níveis de HbF. Para tal, foi realizado um estudo prévio de triagem virtual com 2.2 milhões de moléculas, em que se identificaram alguns candidatos a ligantes do bromodomínio-3 (BRD-3). A partir destes, e aplicando a técnica do planejamento de fármacos baseado em fragmentos (FBDD), foi realizado um estudo de docagem molecular (docking) destes derivados, a fim de se explorar o padrão de substituição mais adequado para as interações com os resíduos de aminoácidos presentes no BRD-3. Os compostos finais apresentaram interaç... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The sickle cell anemia (SCA) is the most common inherited hemoglobinopathy in the world. The therapies currently availables to increase the levels of fetal hemoglobin contribute significantly to reduce morbidity and mortality associated with the disease. An understanding of the molecular mechanisms for drug development in order to increase the fetal hemoglobina levels may allow the development of more effective and safe HbF-inducing drugs. During erythropoiesis, gamma-globin gene expression is partially inhibited by the binding of a protein complex containing GATA-1 among other proteins, which binds at sites close to the gamma-globin gene promoters by preventing the transcription. Specifically, recruitment of GATA-1 is performed by bromodomain-3 (BRD-3). In this work, our hypothesis was the BRD-3 inhibition may be a new therapeutic approach capable of promoting the increase of HbF levels. Preliminary study of virtual screening was carried out with 2.2 million molecules. It was identified some candidates for bromodromain-3 (BRD-3) ligands. Using Fragment Based Drug Design (FBDD), the fragments were optimized and a docking study was carried out, in order to explore the most adequate substitution pattern in order to improve the interactions present in BRD-31. The final compounds showed interactions with residues of asparagine-116, proline-58, glutamine-61 and tryptophan-57, and docking scores between -10.357 kcal/mol and -7.152 kcal/mol. It has been synthesized, identified and characterized nine compounds with yields between 17 and 86%. The compounds showed enzymatic inhibition range between 13 and 80% in BRD-3 (BD1). After 24 hours, compound IX was able to induce gamma globin expression in culture of K562 cells. These results suggest that compounds IX is a novel prototype, BRD-3 inhibitor, able to induce gamma-globin expression. / Mestre
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UNESP/oai:www.athena.biblioteca.unesp.br:UEP01-000905085 |
| Date | January 2018 |
| Creators | Silva, Gabriel Dalio Bernardes |
| Contributors | Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Faculdade de Ciências Farmacêuticas. |
| Publisher | Araraquara, |
| Source Sets | Universidade Estadual Paulista |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | text |
| Format | 151 f. : |
| Relation | Sistema requerido: Adobe Acrobat Reader |
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