La Neurofibromatose 1 (NF1) est une maladie autosomique dominante dont l'évolutivité est inconnue. En effet, ni le type de mutation du gène, la gravité d'éventuels cas familiaux, ni une première complication ne permettent de prédire le pronostic de la maladie. L'objectif général de ce travail de thèse était de cibler les malades les plus à risque de morbi-mortalité au cours de la NF1. Méthode. Les différents travaux se sont appuyés sur les données phénotypiques de patients NF1 suivis dans le Réseau NF-France labellisé par le ministère de la Santé. Il s'agit d'une filière nationale monothématique ayant pour mission la prise en charge des malades atteints de NF1. Une cohorte d'environ 2500 malades est actuellement suivie dans ce réseau. Résultats. La mortalité des patients NF1 a tout d'abord été comparée à celle de la population générale française par l'estimation du rapport de mortalité standardisée (SMR). Entre 1980 et 2006, 1 895 patients NF1 ont été rétrospectivement inclus dans la cohorte. Un excès de mortalité était observé chez les [10-20[ ans (SMR=5.2, IC95% : 2.6 - 9.3, p<10-4) et les [20-40[ ans (SMR=4.1, IC95% : 2.8 - 5.8, p<10-4). Les principales causes de décès étaient la transformation de neurofibromes internes en tumeurs malignes des gaines nerveuses (TMGN). Une étude cas témoins portant sur 208 patients NF1 a permis d'expliquer le risque de mortalité accru chez les patients présentant des neurofibromes sous cutanés (SC-NF) en confirmant en IRM la présence chez ces patients de neurofibromes internes à fort risque de transformation en TMGN (OR=4.3, IC95% : 2.2 - 8.2). Cet effet était d'autant plus marqué que le nombre de SC-NF était important et notamment au-delà d'un seuil de 10 (OR=82, IC95% : 10.4 - 647.9) et que les neurofibromes internes étaient diffus (OR=14.7, IC95% : 3.8 - 57.3) et de taille ≥ 3 cm (OR=6.3, IC95% : 2.3 - 17.4). Les patients présentant des SC-NF représentent 20 à 30% de la population NF1. Afin d'identifier les patients à risque de développer une TMGN, nous avons élaboré un score prédictif de la présence des neurofibromes internes à partir des caractéristiques phénotypiques des patients. La présence de SC-NF (OR=4.7, IC95% : 2.1 - 10.5), l'absence de neurofibromes cutanés (OR=2.6, IC95% : 0.9 - 7.5), un âge inférieur ou égal à 30 ans (OR=3.1, IC95% : 1.4 - 6.8) et moins de 6 tâches café au lait (OR=2, IC95% : 0.9 - 4.6) étaient les variables qui constituaient le NF1Score. Le NF1Score = 10*(âge ≤ 30 ans) + 10*(absence de neurofibromes cutanés) + 5*(moins de 6 tâches café-au-lait) + 15*(plus de 2 neurofibrome sous cutanés) avait une excellente adéquation (test C de Hosmer-Lemeshow=4,53 avec 7ddl, p>0,50) et une capacité discriminante satisfaisante (aire sous la courbe ROC non paramétrique = 0,75 [0,68-0,82]). Enfin, l'expression phénotypique variant au cours du temps chez un même patient nous avons réalisé une étude spécifique chez l'enfant. Ainsi, l'âge (OR=1.1, IC95% : 1.0 - 1.2), la présence de xanthogranulomes (OR=4.5, IC95% : 0.9 - 21.7), celle de neurofibromes sous cutanés et plexiformes (OR=5.0, IC95% : 1.8 - 13.6) étaient indépendamment associés à celle des neurofibromes internes chez l'enfant NF1 de moins de 17 ans. Dans cette dernière étude, les neurofibromes internes se développaient de façon exponentielle pendant l'adolescence et plus précocement chez les femmes en accord avec les données de la littérature. Conclusion. La période à risque de développer des neurofibromes internes semblent donc sesituer entre l'adolescence et l'âge de 30 ans. Les recommandations de suivi pourraient prendre en compte le phénotype à risque, mais également la période de survenue de ces complications en réévaluant l'intérêt dans ce contexte d'investigations complémentaires
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00853858 |
| Date | 23 October 2012 |
| Creators | Sbidian, Emilie |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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