La dérégulation du métabolisme des cellules tumorales est un hallmark du cancer clairement établi. Pour assurer leur taux de proliferation élevé, les cellules cancéreuses adaptent leur métabolisme, ce qui leur permet de répondre à leurs nouveaux besoins énergétiques. Dans ce contexte, les cellules tumorales présentent des besoins en fer augmentés ainsi que de multiples perturbations du métabolisme du fer, ce qui les rend plus sensibles à la privation en fer. Cette vulnérabilité pourrait ainsi faire l’objet d’un ciblage thérapeutique. Dans les cancers du sein, de nouvelles approches thérapeutiques sont très attendues en particulier pour les cancers triple-négatifs qui développent fréquemment des résistances à la chimiothérapie et qui souffrent d'un manque de cibles thérapeutiques spécifiques. L’activité antitumorale des chélateurs de fer tels que le déférasirox (DFX) évalués en monothérapie a déjà été démontrée dans différents types de cancers mais ne semble pas être suffisamment efficace pour éradiquer les tumeurs. Dans cette étude, nous avons démontré que le DFX agit en synergie avec des molécules de chimiothérapies conventionnelles telles que la doxorubicine, le cisplatine et le carboplatine pour inhiber la prolifération cellulaire et induire l’apoptose et l’autophagie de lignées cellulaires mammaires de sous-type triple-négatif. De plus, la combinaison du DFX avec la doxorubicine et le cyclophosphamide permet de retarder voire d’éviter les récidives dans des xénogreffes de tumeurs mammaires triple-négatives (PDX) sans augmenter les effets secondaires de la chimiothérapie seule ni impacter les réserves en fer globales des souris. Au niveau moléculaire, nous avons montré que la synergie antitumorale du DFX et de la doxorubicine implique une inhibition des voies PI3K et NF-κB. Par ailleurs, étant donné que les patients présentant un cancer triple-négatif avec de faibles réserves en fer tumorales présentent un bon pronostic, nous pensons que la privation en fer au moyen de chélateurs de fer pourrait constituer une approche d’autant plus efficace pour augmenter l’efficacité des chimiothérapies conventionnelles dans le traitement de ces cancers. / Deregulation of tumor cell metabolism is a clearly established cancer hallmark. To ensure their high proliferation rate, cancer cells adapt their metabolism to meet their new energy needs. In this context, tumor cells display increased iron needs as well as multiple disturbances in their iron metabolism, making them more susceptible to iron deprivation. This vulnerability could be a therapeutic target. In breast cancers, the development of new therapeutic approaches is urgently needed for patients with triple negative tumors (TNBC) which frequently develop chemotherapies resistance and suffer from a lack of targeted therapies. The anticancer activity of iron chelators such as deferasirox (DFX) assessed in monotherapy has been demonstrated in different types of cancers. However, iron chelators do not appear to be effective enough to eradicate cancer. In this work, we demonstrated that DFX synergizes with standard chemotherapeutic agents such as doxorubicin, cisplatin and carboplatin to inhibit cell proliferation and induce apoptosis and autophagy in TNBC cell lines. Moreover, the combination of DFX with doxorubicin and cyclophosphamide allowed to delay or avoid recurrences in breast cancer patient-derived xenografts (PDX) without increasing the side-effects of chemotherapies alone or altering global iron storage of mice. At the molecular level, we showed that the antitumor synergy of DFX and doxorubicin involves a down-regulation of PI3K and NF-κB pathways. Furthermore, as TNBC patients with low iron storage in their tumor present a better prognosis, we thought that iron deprivation mediated by iron chelators may all the more increase the effectiveness of conventional chemotherapies for TNBC treatment.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017PSLET014 |
| Date | 15 December 2017 |
| Creators | Tury, Sandrine |
| Contributors | Paris Sciences et Lettres, Callens, Céline, Bièche, Ivan |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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