Le cancer de l’ovaire (COv) est le cancer gynécologique le plus létal chez la femme et les
traitements existants, chirurgie et chimiothérapie, ont peu évolué au cours des dernières
décennies. Nous proposons que la compréhension des différents destins cellulaires tels
que la sénescence que peuvent choisir les cellules du cancer de l’ovaire en réponse à la
chimiothérapie pourrait conduire à de nouvelles opportunités thérapeutiques. La
sénescence cellulaire a été largement associée à l’activité de la protéine TP53, qui est
mutée dans plus de 90% des cas de cancer de l’ovaire séreux de haut grade (COv-SHG),
la forme la plus commune de la maladie. Dans nos travaux, à partir d’échantillons dérivés
de patientes, nous montrons que les cultures primaires du cancer de l’ovaire séreux de
haut grade exposées au stress ou à des drogues utilisées en chimiothérapie entrent en
senescence grâce à l’activité d’un isoforme du gène CDKN2A (p16INK4A). Dans ces
cellules, nous avons évalué les caractéristiques fondamentales de la sénescence cellulaire
tels que les altérations morphologiques, l’activité béta galactosidase associée à la
sénescence, les dommages à l’ADN, l’arrêt du cycle cellulaire et le phénotype sécrétoire
associé à la sénescence. En utilisant des micromatrices tissulaires construites à partir
d’échantillons humains de COv-SHG pré- et post-chimiothérapie, accompagnées de leurs
données cliniques, nous avons quantifié des marqueurs de sénescence incluant une
diminution de la prolifération cellulaire quelques semaines après chimiothérapie. De
façon intéressante, l’expression de p16INK4A dans les échantillons de COv-SHG
prétraitement corrèle avec une survie prolongée des patientes suite au traitement. Ceci
suggère ainsi pour la première fois un impact biologique bénéfique pour la présence de
cellules cancéreuses qui sont capable d’activer la sénescence, particulièrement pour le
traitement du cancer de l’ovaire. Dans le but de complémenter les thérapies actuelles avec
des approches de manipulation pharmacologique de la sénescence, nos résultats
suggèrent qu’il serait important de déterminer l’impact positif ou négatif de la sénescence
induite par la thérapie sur la progression de la maladie et la survie, pour chaque type de
cancer de façon indépendante. / Human ovarian cancer (OvCa) is the deadliest gynecologic malignancy and existing
surgical/chemotherapeutic treatment options have been relatively static for decades. We
propose that understanding OvCa cell fate decisions taken in response to chemotherapy
could guide new therapeutic opportunities. Damage-induced cellular senescence is often
associated with TP53 activity, which is heavily mutated in high grade serous (HGS)
OvCa (>90%), the most common form of this disease. Here, using patient derived tissues,
we show that primary HGS-OvCa cultures predominantly trigger CDKN2A- associated
(p16INK4A isoform) senescence following exposure to stress or chemotherapy. Key
senescence hallmarks including altered morphology, senescence-associated-Betagalactosidase,
DNA damage, cell cycle arrest and the senescence-associated secretory
phenotype were evaluated and detected in damaged cells. Using tissue microarrays built
from pre- and post-treatment human HGS-OvC tissue samples with accompanying
clinical data, we quantified post-treatment hallmarks of senescence including reduced cell
proliferation weeks after chemotherapy. Importantly, p16INK4A expression in pretreatment
HGS-OvC samples correlated with increased patients survival, suggesting for
the first time that senescence-competence in human cancer cells may have a beneficial
impact on treatment outcomes for patients. In order to guide the potential improvement of
existing human therapies via pharmacological senescence manipulation, our results
suggests that it is important to determine for many types of human cancer whether
treatment-induced senescence positively or negatively impacts disease progression and
patient survival.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/13853 |
| Date | 09 1900 |
| Creators | Calvo Gonzalez, Llilians |
| Contributors | Rodier, Francis |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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