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Previous issue date: 2017-07-28 / FACEPE / O câncer é um dos principais problemas de saúde pública em todo o mundo. Nas últimas duas décadas, melhorias em diagnóstico e terapêutica foram realizadas, levando a queda de 23% na taxa de mortalidade por câncer; No entanto, o câncer ainda é uma das principais causas de morte mundialmente. Portanto, pesquisa básica e clínica são necessárias para reduzir a mortalidade relacionada ao câncer. Um total de 49 compostos híbridos contendo porções de piridil,1,3-tiazol e tiossemicarbazonas foram testados para avaliar o seu potencial anticâncer sendo realizado um estudo farmacológico de suas propriedades antitumorais em vários modelos biológicos in vitro, frente a linhagens de células tumorais humanas HL-60 (leucemia), MCF-7 (adenocarcinoma de mama), HepG2 (carcinoma hepatocelular), NCI-H292 (carcinoma de pulmão) e células não tumorais (PBMC, células mononucleares de sangue periférico humano) e in vivo em um modelo xenográfico de câncer de hepatocelular. Os compostos foram classificados em quatro grupos de acordo com a estrutura química de que são derivados: grupo TAP (TAP 01- 12) são 2-piridil 2,3-tiazois com um metil em C6. Os grupos TP (TP 01-12) são piridiltiazolil, os TS (TS 01 - 13) são tiossemicarbazonas e TZ (TZ 01 - 12) são compostos de benziltiazolil. A maioria dos compostos foi altamente citotóxico em pelo menos uma linhagem celular testada (IC₅₀≤ 3 μM), exceto o grupo benziltiazolil (TZ), sendo HL-60 a linhagem mais sensível e HepG2 a mais resistente. Os compostos TAP-07 ((2-(1-(piridin-2-il)ethileno)hidraziil)-4-(4-clorofenil)-1,3-thiazol) e TP-07 (2-(2-(piridin-2-ilmetileno)hidrazinil)-4-(4-clorofenil)-1,3-tiazol) apresentaram atividade citotóxica em todas as linhagens de células tumorais, incluindo HepG2 (IC₅₀ 2,2 e 5,6 μM, respectivamente) sem efeitos antiproliferativos para células normais (PBMC) (IC₅₀> 30 μM), tornando TAP-07 e TP-07, os compostos com o índice de seletividade mais favorável. TAP-07 e TP-07 induziram apoptose em células HepG2 e apresentaram atividade antitumoral in vivo (40mg/Kg) no modelo xenográfico de câncer de hepatocelular em camundongos C.B-17 com imunodeficiência combinada severa. Os diagnósticos sistêmicos verificados por técnicas bioquímicas e histopatológicas não revelaram sinais significativos de toxicidade após o tratamento com TAP-07 e TP-07. No conjunto, dos compostos avaliados, os resultados indicaram a atividade antitumoral em câncer de fígado de derivados de 2-piridil-2,3-tiazol. / Cancer is the major public health problem worldwide. In the last two decades, improvements in diagnostics and therapeutics have been done, leading to 23% drop in the cancer death rate; however, cancer still is a leading cause of death worldwide. Therefore, basic and clinical research is necessary to reduce the mortality related to cancer (Siegel et al., 2016). A total of 49 hybrid compounds containing pyridyl,1,3-thiazole and thiosemicarbazones groups were tested to assess their anticancer potential in vitro against human tumor and non-tumor cell lines: HL-60 (leukemia), MCF-7 (breast adenocarcinoma), HepG2 (hepatocellular carcinoma), NCI-H292 (lung carcinoma) (PBMC, human peripheral blood mononuclear cells) and in vivo with a hepatocellular xenograft cancer model. The compounds were classified at four groups according to the chemical structure they are derived from: TAP group are 2-pyridyl 2,3-thiazoles with a methyl at C6; TP compounds are pyridyl thiazolyl and TZ are benzyl thiazolyl compounds while TS compounds are thiosemicarbazones. Most of them were highly potent in at least one cell line tested (IC₅₀≤ 3 μM), except TZ compounds, being HL-60 the most sensitive and HepG2 the most resistant cell line. Among them, TAP-07 (2-(1-(pyridin-2-yl)ethylene)hydrazinyl)-4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazole) and TP-07 (2-(2-(pyridin-2-ylmethylene)hydrazinyl)-4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazole) presented cytotoxic activity in all tumor cell lines, including HepG2 (IC₅₀ 2.2 and 5.6 μM, respectively) without antiproliferative effects to normal cells (PBMC) (IC₅₀ > 30 μM), making TAP-07 and TP-07, the compounds with the most favorable selectivity index. TAP-07 and TP-07 induced apoptosis in HepG2 cells and presented in vivo (50 mg/kg) antitumor activity in hepatocellular xenograft cancer model at C.B-17 severe combined immunodeficient mice. Systemic toxicological evaluation verified by biochemical and histopathological techniques reveled no major signs of toxicity after treatment with TAP-07 and TP-07. Together the results indicated the anti-liver cancer activity of 2-pyridyl 2,3-thiazole derivatives.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufpe.br:123456789/27696 |
| Date | 28 July 2017 |
| Creators | SILVA, Thiago David dos Santos |
| Contributors | http://lattes.cnpq.br/8115160528911145, LEITE, Ana Cristina Lima, MILITÃO, Gardenia Carmen Gadelha |
| Publisher | Universidade Federal de Pernambuco, Programa de Pos Graduacao em Ciencias Farmaceuticas, UFPE, Brasil |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFPE, instname:Universidade Federal de Pernambuco, instacron:UFPE |
| Rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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