Les différences sexuelles ne se limitent pas uniquement aux organes de
reproduction, elles sont aussi très marquées dans plusieurs pathologies humaines. De ce
fait, les études impliquant un seul sexe ne pourraient jamais permettre d’élucider les
mécanismes qui sous-tendent ces pathologies. De plus, l’exclusion des
femelles/filles/femmes des protocoles de recherche a des impacts négatifs sur la qualité
de vie des patients, plus spécifiquement celle des filles et femmes.
Des études récentes ont suggéré que la testostérone et ses métabolites affectent
le développement de l’hippocampe aux niveaux biochimique, morphologique et
fonctionnel. En revanche, les données ne sont pas aussi extensives que celles de leurs
rôles chez les adultes. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels
l’hormone stéroïdienne influence le développement du cerveau facilitera l’identification
des cibles thérapeutiques de plusieurs maladies neurodéveloppementales qui affectent
le fonctionnement de l’hippocampe.
Afin de se développer adéquatement, le cerveau mâle requiert une exposition aux
hormones sexuelles mâles pendant une période de temps donnée. En revanche, le
cerveau femelle possède une phase critique peu après la naissance au cours de laquelle
une exposition aux hormones sexuelles mâles le masculinise en produisant des
caractéristiques comparables à celles rencontrées chez des mâles biologiques. Ainsi, la
capacité de manipuler les cerveaux femelles dans le but de les masculiniser représente
un outil expérimental important pour investiguer les différences sexuelles. Du fait que les
hormones sexuelles telles que la testostérone et l’estradiol représentent respectivement
l’élément caractéristique de chacun des sexes, cette thèse a pour objectif de disséquer
l’implication de la testostérone dans le développement et le fonctionnement du cerveau
en étudiant en plus des rats mâles et femelles, des femelles traitées avec la testostérone
ainsi que des mâles rendus insensibles à la testostérone.
En premier lieu, nous avons investigué sur un système de neurotransmission
spécifique, à savoir le système GABAergique, qui est important pour le contrôle des convulsions communément observées dans l’épilepsie. Ce système possède des
particularités notables en fonction du sexe, particularités qui pourraient être l’une des
causes de la prédisposition des mâles à l’épilepsie. En effet, notre étude révèle qu’au
niveau basal, les femelles ainsi que les mâles insensibles à la testostérone montrent très
tôt au cours de leur développement une localisation à la membrane du co-transporteur
KCC2 qui régule la force de la neurotransmission inhibitrice. Par ailleurs, nous avons
aussi détecté des niveaux élevés du neurotrophine BDNF qui est un puissant modulateur
du fonctionnement des cellules GABAergiques, ceci, au cours de la première semaine
postnatale. Par ailleurs, chez les adultes, nous avons trouvé que les femelles ainsi que
les mâles insensibles à la testostérone montrent une augmentation de la transmission
GABergique spontanée comparativement aux mâles et aux femelles qui ont été exposées
à la testostérone. En somme, ces données démontrent que le fonctionnement de la
circuiterie GABAergique est modulé par le niveau de testostérone périnatal, ce qui
suggère d’un rôle des hormones sexuelles dans la régulation de l’excitabilité cellulaire.
De plus, les différences sexuelles dans le cerveau sont largement déterminées par
des facteurs extrinsèques. Parmi ces derniers, le stress du début de la vie est un facteur
extrinsèque puissant qui altère l’habileté à contrôler la rétroaction négative des
glucocorticoïdes sur l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). Le stress est
également connu pour affecter différentiellement les rats mâles comparativement aux
femelles. Nous démontrons alors que la corticostérone rend l’hippocampe vulnérable à
une seconde insulte, telle que les épilepsies induites par l’hyperthermie. En effet, chez
les rats traités à la corticostérone, la latence d’induction des épilepsies par hyperthermie
est réduite, le temps de récupération plus long et le nombre d’évènements épileptiques
plus nombreux. En outre, nous avons trouvé que tous ces effets sont plus proéminents
chez les mâles que chez les femelles. Ces données confirment l’existence d’un lien entre
le stress du début de la vie et la susceptibilité aux convulsions hyperthermiques chez les
rats mâles et femelles. Une meilleure compréhension des conséquences des convulsions
fébriles pourrait aider dans le pronostic et le traitement des patients souffrant d’épilepsie.
Somme toute, cette thèse met en lumière le rôle complexe des hormones sexuelles dans
la régulation des circuits GABAergiques, des réponses au stress et de l’hyperexcitabilité du cerveau en développement. Une meilleure compréhension des mécanismes
pathologiques propres aux modèles animaux mâles et femelles résulterait en de
meilleures interventions et thérapies aussi bien chez les hommes que les chez les
femmes. / Sex differences extend far beyond reproductive health — there is a widespread
prevalence of sex differences in many human diseases and conditions. Therefore, studies
limited to a single-sex cannot fully give a comprehensive picture of the underlying disease
mechanisms, and the neglect of females/girls/women in biological research negatively
impacts patients' quality of life, especially women.
Recent data suggest that testosterone and its metabolites affect the hippocampus
during development at the biochemical, morphological, and functional levels, although the
data are not nearly as extensive as what is known in adults. Therefore, a better
understanding of these effects will elucidate steroid hormone-dependent mechanisms of
brain development and, possibly, help identifying ways to mitigate the burden of the many
neurodevelopmental disorders that involve hippocampal function.
The male brain is unique in that it must be exposed to male sex hormones for a
fixed period of time, which is so-called critical period. This is deemed a critical period
because if androgens levels do not rise at this time in males, the brain will fail to be
masculinized. The female brain, on the other hand, has a sensitive period shortly after
birth, during which exposure to male sex hormones may masculinize the brain and
produce features comparable to those seen in biological males. This capacity to
manipulate females toward more masculinized brains represent an important
experimental tool to investigate sex differences. Because sexual hormones, such as
testosterone and estradiol, are a distinct point of divergence between sexes, my thesis
proposes to study the implication of testosterone by using, in addition to male and female
animals, females treated with testosterone as well as testosterone-insensitive male rats.
First, we investigated a specific neurotransmitter system, the GABAergic system,
which contributes to the control of seizures commonly observed in epilepsies. This system
shows robust differences between males and females, which may be involved with the
predisposition to epilepsy observed in males. Our study revealed that at baseline
conditions female and testosterone-insensitive male rats show an earlier localization at the membrane of the chloride co-transporter KCC2, which regulates the strengths of
inhibitory neurotransmission, and higher levels of the neurotrophin BDNF, which is a
powerful modulator of GABAergic cell function, during the first postnatal week. In addition,
we found that female and testosterone-insensitive male rats show enhanced spontaneous
GABA synaptic transmission when compared to males and testosterone-exposed females
in adults. Overall, these data show that perinatal testosterone levels modulate GABAergic
circuit function, suggesting a role of sex hormones in regulating cell excitability.
Second, sex differences in the brain are largely determined by extrinsic factors.
Early-life stress is one such powerful extrinsic factor that impairs the ability to control
glucocorticoid negative feedback on the HPA axis. Stress is also known to differentially
affect male and female rats. Here, we show that corticosterone alone renders the
hippocampus vulnerable to a second insult, namely hyperthermia-induced seizures, in fact
in corticosterone-treated rats the latency to hyperthermia-induced seizures was shorter,
the recovery time longer, and a larger number of hyperthermia-induced seizures. Further,
these effects were a lot more prominent in males than in females. These findings support
a link between early-life stress and hyperthermic seizure susceptibility in both male and
female rats. A better understanding of the consequences of febrile seizures could help
improve the prognosis and treatment of patients with epilepsy.
Altogether, these findings shed light on the complex roles of sex hormones in
regulating GABAergic circuits, stress responses and circuit hyper-excitability in the
developing brain. A better understanding of disease-mechanisms underlying male and
female animal models could lead to better interventions and therapeutics in both men and
women.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/26959 |
| Date | 01 1900 |
| Creators | Wolf, Daniele |
| Contributors | Weil, Alexander Gregory, Di Cristo, Graziella |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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