La population mondiale est exposée à un nombre croissant de perturbateurs endocriniens, le Bisphénol-A (BPA) étant un des plus connus. Ce dernier, synthétisé en 1891 à partir du caoutchouc, a de nombreux avantages, y compris la résistance au choc. Les humains absorbent du BPA via des aliments emballés dans des matières plastiques, cette substance étant libéré en concentration plus grande lors de réchauffement d’aliments dans des récipients en plastique (Santé Canada, 2013). Parmi de nombreux effets, le BPA affecte le fonctionnement de l’hypophyse, qui régule la sécrétion de la testostérone et de l'oxytocine. Sa consommation est associée à une réduction du poids et de la taille de l'épididyme et de la sécrétion hormonale masculine. Toutefois, les résultats des études semblent dépendants de différentes variables qui influencent les effets du BPA. Ce travail de recherche propose un examen systématique de la littérature scientifique évaluant l’ensemble des études reliées à ce sujet spécifique (Moher, 2001). Aucun examen systématique n'existe concernant l’impact du BPA sur la régulation hormonale (Testostérone et Oxytocine) au niveau des études précliniques effectuées chez les rats mâles et femelles. Le but principal de notre analyse narrative permettra de combler cette lacune en mettant à jour les données et informations scientifiques récoltées via des critères établis, permettant un examen rigoureux des doses et intervalles de l’administration du BPA perturbant ou non les deux hormones concernées aux trois stades de développement ciblés soit les stades gestationnel/périnatal, postnatal/juvénile et adulte.

Introduction : La perception inférieure des hommes face à un stimulus douloureux les rend plus tolérants à la douleur que les femmes. Parmi la multitude de mécanismes proposés pour expliquer ce constat, l'influence des hormones sexuelles (HS) dans le phénomène de la douleur demeure une hypothèse de choix. Beaucoup d'études se sont penchées sur le rôle des HS féminines (oestrogènes et progestérone) dans le phénomène de la douleur, mais peu d'entre elles ont considéré l'importance de l'HS mâle principale, la testostérone (T), dans ce phénomène. Objectifs : La présente étude avait pour but de déterminer l'influence de la T dans la douleur induite expérimentalement en comparant la perception de la douleur (seuils de douleur et de tolérance) et la modulation de la douleur (efficacité des contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs [CIDN]) chez des hommes hypogonadiques (bas niveau de T) et des hommes eugonadiques (niveau de T normal). Matériel et méthodes : Les mécanismes excitateurs (perception) et inhibiteurs (modulation) de la douleur ont été mesurés à la suite d'un test de stimulation thermique (chaud) et un test d'immersion (froid) et ont ensuite été comparées entre le groupe d'hommes hypogonadiques et le groupe d'hommes eugonadiques. Résultats : Les hommes ayant un déficit de T démontrent des seuils de douleur (p=0,024) et de tolérance p=0,017) plus bas que les hommes ayant un niveau de T normal. Par contre, aucune différence n'a été observée entre les groupes au niveau de l'efficacité des CIDN (p > 0,05). Conclusions : Les résultats indiquent que la T semble avoir un rôle protecteur contre la douleur (perception). La T expliquerait donc en partie la plus grande tolérance des hommes face à la douleur.

Dans la plupart des syndromes de douleur étudiés, les femmes ont plus de risque de développer de la douleur chronique que les hommes du même âge. Les hormones sexuelles (HS) semblent être des candidates de choix pour expliquer ces différences. Plusieurs études se sont penchées sur le rôle des HS féminines (estrogèns et progestérone) mais trés peu d'entre elles ont considéré l'importance de l'hormone sexuelle mâle principale, la testostérone (T), dans ce phénomène. L'objectif de la présente étude était de déterminer le rôle potentiel de la T sur la perception et la modulation de la douleur (efficacité des contrôles inhibiteurs diffus nociceptif (CIDN)) chez des femmes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (10), ayant des niveaux anormalement élevés de T libre (>40pM), en comparaison avec des femmes saines (10), ayant des niveaux normaux de T (<40pM). La perception de la douleur a été évaluée à l'aide du test de la thermode via l'évaluation des seuils de douleur et de tolérance thermique. L'évaluation de la modulation de la douleur a, quant à elle, été évaluée via le test de l'immersion du bras dans l'eau froide. Pour ce faire, nous avons évalué la perception de la douleur avant et immédiatement après le test d'immersion. Les résultats obtenus ont démontré que les seuils de douleur (p=0,003) et de tolérance (p=0,02) sont significativement supérieurs chez le groupe de femmes atteintes du SOPK, c'est-à-dire les femmes ayant de hauts niveaux de T libre, en comparaison au groupe de femmes saines. Par contre, aucune différence n'a été observée entre les groupes au niveau de l'efficacité des CIDN (p>0,05). Enfin, les résultats de cette étude ont permis de mieux comprendre le rôle de la T sur la perception et la modulation de la douleur chez les femmes. Comme les résultats indiquent que la T semble avoir un rôle protecteur dans la perception de la douleur, cette recherche a donc principalement permis de mieux comprendre les différences qui existent entre les sexes en ce qui a trait à la perception de la douleur.

Le mode de vie moderne a conduit à la contamination des lieux de vie domestique, professionnel et alimentaire par de nombreuses molécules chimiques de familles très variées (médicaments, pesticides, polluants industriels…). Ces produits peuvent jouer le rôle de perturbateurs du système hormonal, notamment au niveau du testicule. Les effets de ces produits sur la santé humaine sont très fréquemment exposés dans les médias ces dernières années, traduisant les inquiétudes et l’enjeu majeur de santé publique que représente l’étude de ces polluants chez les humains. Depuis quelques années, l’étude de certains paramètres de la fonction reproductrice masculine a montré une augmentation des cas de cancers testiculaires, malformations génitales ainsi qu’une diminution de la qualité du sperme. Afin d’expliquer ces constatations, l’hypothèse d’une exposition pendant la vie fœtal à ces perturbateurs endocriniens est la plus communément avancée. Cette thèse se propose d’étudier les conséquences d’une exposition à des mélanges de perturbateurs endocriniens présents dans l’environnement sur le testicule humain fœtal et adulte. Les résultats obtenus ont permis : 1) d’accroître la connaissance sur la santé reproductive de molécules jusqu’alors peu étudiées, 2) de mettre en évidence des effets combinés de molécules lorsqu’elles sont mélangées. Ces effets sont retrouvés de l’âge fœtal à l’âge adulte et posent ainsi la question des fenêtres critiques d’exposition. Nous avons montré pour la première fois sur un tissu humain complet que les effets des mélanges expérimentalement obtenus sont prévisibles par l’utilisation de la théorie de l’additivité des doses. Nous avons également pu mettre en évidence que l’effet anti-androgénique des molécules mélangées est potentialisé lors d’exposition multiple. Ces résultats, permette d’entrevoir une meilleure évaluation du risque cumulé pour des polluants environnementaux et chimiques. Ce travail ouvre la voie à une évaluation du risque cumulé entièrement prédictives, le test de toutes les combinaisons possibles devenant inutile. / A number of chemicals are capable of disrupting androgen production, but the possibility that they might act together to produce effects larger than those of the most effective component in the mixture has never been studied directly in human tissues. Suppression of androgen synthesis in fetal life can contribute to testis maldescent, malformations of the genitalia and poor semen quality. By using an organotypic culture system of human fetal testes, we conducted an unprecedented screening exercise in which 27 chemicals were tested for their possible anti-androgen effect. We demonstrate that several previously untested chemicals such as the pesticides imazalil and propiconazole and the industrial chemical bisphenol S (BPS), together with pharmaceuticals and pesticides, act jointly to exacerbate suppression of testosterone synthesis in the human fetal testis. This leads to considerable downward shifts of dose-response curves towards lower doses, at a particularly sensitive time when male sexual development is initiated. Our work reveals previously unrecognized risks to the developing fetus and provides the foundations of a predictive human mixture risk assessment approach. Our studies highlight concerns about the use of pharmaceutical in mixture during pregnancy and the impact on reproductive human health of multiple chemical exposure.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La mort subite d’origine cardiaque est fréquemment rencontrée chez les sportifs de haut niveau ayant recours à des produits illicites afin d’accroitre leur performances physiques. Parmi les substances consommées, les stéroïdes anabolisants occupent une place importante. L’objectif de notre travail était : 1) de préciser la nature exacte des lésions cardiaques consécutives à l’usage des stéroïdes anabolisants chez les sportifs décédés de morts subites et chez les lapins traités par la noréthandrolone (NED) et la testostérone (TST); 2) d’en élucider le(s) mécanisme(s) responsable(s) et enfin ; 3) de vérifier si des substances à effets antiischémiques (trimétazidine : TMZ) ou cardioprotecteurs (dexrazoxane : DEX) pouvaient protéger le cœur « agressé » par un stéroïde anabolisant et prévenir le développement de telles lésions / Sudden death of cardiac origin is frequently observed in athletes with a history of illicit products abuse to increase physical performance. Anabolic steroids play a significant role amongst these substances. The aim of this work was: 1) to precisely describe the nature of heart lesions resulting from anabolic steroid abuse in athletes who suddenly died, and in rabbits treated with norethandrolone (NED) or testosterone (TST); 2) to elucidate the underlying mechanism(s) and finally; 3) to test whether anti-ischemia (trimetazidine: TMZ) or cardioprotective (dexrazoxane: DEX) drugs could protect the heart from anabolic steroids and prevent the development of lesions

Le déclin des hormones sexuelles avec l'âge a été mis en cause dans le développement de nombreuses maladies. Chez les hommes, la baisse de la testostérone circulante est un prédicteur de la mortalité toutes causes mais son impact sur le risque cardiovasculaire est incertain. A partir de l’étude de cohorte des Trois Cités (3C), réalisée en France dans la population générale, j'ai étudié le rôle de la testostérone plasmatique dans la survenue des évènements artériels ischémiques chez les hommes de plus de 65 ans.J'ai montré, dans une première partie, que des taux diminués de testostérone étaient associés à des facteurs de risque cardiovasculaire. J'ai notamment confirmé le rôle central de la masse grasse et du diabète comme déterminants des androgènes. De plus, j'ai mis en évidence une association inverse entre la testostérone et l’épaisseur intima-media (EIM) des artères carotidiennes. J'ai montré que cette relation dépendait du statut inflammatoire systémique avec des variations significatives de l'EIM observées uniquement chez les hommes ayant des niveaux élevés de protéine C-réactive. En revanche, aucune association significative n'a pu être détectée entre les androgènes et la présence de plaques d'athérome.Dans une seconde partie, j'ai mis en évidence une relation originale en forme de J entre la testostérone et le risque de maladies artérielles ischémiques. Les hommes ayant des taux élevés ou diminués de testostérone présentaient un risque accru d’évènements artériels et cette relation ne dépendait pas des principaux facteurs de risque cardiovasculaire. Des résultats similaires étaient observés pour les cardiopathies ischémiques et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques.Ces résultats suggèrent que des taux moyens de testostérone totale circulante (4-5 ng/mL) protègent des maladies artérielles ischémiques. Ce rôle modulateur des androgènes pourrait être lié à un processus de vieillissement précoce non spécifique. / The age-related decline in sex hormones has been involved in the development of many diseases. In men, low endogenous testosterone levels predict mortality due to all causes. However, the role of testosterone in the development of cardiovascular disease remains uncertain. In the french Three-City population-based cohort study, I assessed the association of plasma sex hormones with the incidence of ischemic arterial disease in men aged over 65 years.First, I showed that low testosterone levels were associated with cardiovascular risk factors. I confirmed a leading role of obesity and diabetes as determinants of androgens. I also found an inverse association between testosterone and carotid intima-media thickness (IMT). I highlighted that, this relationship was mediated through systemic inflammation as significant changes in IMT were observed only in men with high C-reactive protein levels. However, no significant association was detected between androgens and the presence of carotid plaques.Second, I found an original J-shaped association between testosterone and risk of ischemic arterial disease. Men with elevated or decreased testosterone levels had higher risk of arterial events and this association was independent of major cardiovascular risk factors. Similar results were observed for ischemic heart disease and ischemic stroke.Overall, these results suggest that intermediate testosterone levels (4-5 ng/mL) could protect against cardiovascular events. Androgens could also be involved in general ageing process.

Ce travail présente une voie de synthèse courte d'androst-5-ènes modifiés au niveau de la position 11, peu réactive. Elle consiste premièrement en une addition de dérivés organométalliques (lithiens, magnésiens) à la cétone encombrée et énolisable libre de l'adrénostérone commerciale protégée. Cette addition se produit de préférence dans un solvant apolaire et ce résultat a été étendu à d'autres cétones encombrées et énolisables. Deuxièmement, des alcools tertiaires encombrés, découlant de cette première étape, ont été déoxygénés par voie radicalaire. Cette méthode ouvre la voie, pour la première fois et avec des rendements raisonnables, à des 11a et 11b-allyl-testostérones notamment. Cette séquence addition/déoxygénation est applicable au cas de dérivés aryles, alkyles, allyles et éthynyles. Finalement, la 11b-hydroxyméthyl-testostérone a été préparée par hydroboration-oxydation d'un dérivé 11-méthylidèn-androst-5-ène. Ce précurseur a été obtenu avec un excellent rendement par la réaction de Peterson. La voie de synthèse choisie a été ainsi menée à terme avec la préparation d'une première série de testostérones modifiées en 11 utilisables pour l'étude de leurs relations structure/activité. Ce travail a aussi été étendu à la chimie bioorganométallique.