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Previous issue date: 2013-02-21 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Não consta resumo em outro idioma. / Foi com a descoberta da atividade antimitótica da cisplatina por Rosenberg na década se
1960 e 70, em seu célebre estudo com bactérias Escherichia coli, que surgiu o interesse em
sintetizar e entender as bases moleculares responsáveis pelo mecanismo de ação biológica dos
compostos metálicos, visto que a própria cisplatina foi inicialmente sintetizada por Peyrone nos
idos de 1840.
Os primeiros estudos envolvendo o uso de complexos metálicos de rutênio como agentes
antitumorais foram realizados por Tochter no final dos anos 1980 (Dale et al., 1992). Àquela
época, foi inferido que todos os compostos de rutênio apresentavam como mecanismo de ação, a
sua ligação com o DNA, formando adutos e desencadeando processos celulares de natureza
deletéria que, por fim, levariam a morte celular. É interessante lembrar que esse é o mesmo
mecanismo de ação dos compostos de platina mais aceitos nos dias atuais.
Sadler e Dyson (2003) estudando compostos de rutênio que continham cloro em sua
estrutura, como o cloreto de cis-(dicloro)tetraaminorutênio(III) [cis-[RuCl2(NH3)4]Cl],
observaram que estes compostos apresentavam mecanismos de ação biológica muito parecidos
com os apresentados pela cisplatina [Pt(NH3)2Cl2], onde a hidrólise da ligação Ru–Cl pode ser
fortemente influenciada pela natureza dos coligantes presentes na estrutura do rutenato, como
grupamentos amino ou até mesmo pela presença de átomos de carbono. A alta concentração de
cloretos no sangue permite a esses compostos metálicos, levados por proteínas séricas, chegar até
as células e atravessar sua membrana celular e nuclear. Uma vez no interior do núcleo, a ligação
Ru–Cl é hidrolisada, devido a queda abrupta da concentração de cloretos (que é cerca de 25
vezes menor), levando o composto a se ligar ao DNA, mais especificamente à posição N7 da
base nitrogenada guanina.
Por outro lado, compostos que não possuem cloro em sua estrutura, parecem apresentar
mecanismos de ação diferentes ao padrão "ligação ao DNA". Sabe-se que compostos que
apresentam carboxilatos em sua molécula, como a carboplatina, oxaliplatina e o próprio ditionato
de cis-tetraammino(oxalato)rutênio(III) [Cis-[Ru(C2O2)(NH3)4]2(S2O6)], uma vez no interior das
células, são hidrolisados muito mais lentamente do que os compostos ricos em cloretos, o que
leva a um acúmulo desses compostos no citoplasma, diminuindo sua migração até o núcleo e,
assim reduzindo a sua capacidade de se ligar ao DNA.
Mas se o DNA não é o alvo desses compostos, então, quem poderia ser?
Essa pergunta está sendo respondida com recentes estudos, que revelaram a interação
desses compostos, ricos em carboxilatos, com uma miríade de proteínas e enzimas, que vão
desde catepsinas, chegando até mesmo à Pgp (Melchart & Sadler, 2008).
Estudos realizados por Dyson e colaboradores (2007), utilizando alguns inibidores da
proteína Pgp, como fenoxazinas e antracenos, coordenados com compostos de rutênio,
observaram que estes novos complexos não somente inibiram a ação da enzima, como também
induziram morte celular, demonstrando uma multifuncionalidade. Seguindo essa linha de
pensamento, acreditamos que a capacidade do composto ditionato de cistetraammino(oxalato)rutênio(III)
em induzir apoptose nas células tumorais, assim como os
baixos níveis de expressão de Pgp apresentados pelas células tratadas, corroboram os resultados
previamente observados por outros grupos, utilizando compostos de rutênio similares.
A resistência a fármacos mediada por Pgp é o mecanismo de MDR mais estudado
atualmente. Apesar do desenvolvimento de novos agentes antitumorais, a MDR mediada pela
Pgp protege as células de possíveis agentes citotóxicos, limitando a eficácia dos tratamentos
quimioterápicos em pacientes com câncer. Atualmente, a extensa maioria dos inibidores da Pgp
disponíveis estão associados a vários inconvenientes, que limitam o seu uso no
reestabelecimento da eficácia da quimioterapia antineoplásica, após o aparecimento do fenótipo
MDR. A procura de inibidores de Pgp alternativos, com um processo sintético exequível e
efeitos secundários reduzidos, continua a ser um desafio para os químicos, farmacêuticos e
pesquisadores. É nesse contexto que estão sendo desenvolvidos e estudados novos agentes
antitumorais que possam agir como inibidores de Pgp, apresentando um efeito dual, ou até
mesmo multifuncional, no tratamento clínico das neoplasias malignas.
Muito tem se discutido que a próxima geração de fármacos antitumorais poderá ser
formada por substâncias que se ligam a mais do que um único alvo terapêutico, o que poderia
acelerar tratamento contra a doença, reduzindo o número e a concentração de fármacos que
deveriam ser administrados, como os coquetéis atualmente utilizados, e até mesmo aumentando a
adesão ao tratamento por parte do paciente.
No presente trabalho, estudamos dois complexos de rutênio, o cloreto e o ditionato de
rutênio(III), que se apresentam como promissores no possível desenvolvimento de um novo
fármaco antitumoral. Essa promessa transparece no fato de ambos serem de síntese química
relativamente simples (processo sintético exequível) e, principalmente, por apresentarem efeito
biológico de interesse em células tumorais, como citotoxicidade e indução de morte celular,
especialmente por apoptose.
Pelo que foi observado nos resultados de nossa pesquisa, os complexos aqui estudados,
podem constituir um modelo para o estudo de novos agentes anticancerígenos com concomitante
capacidade de não induzir MDR. Esta característica se mostrou muito evidente sobre a linhagem
leucêmica K-562, onde os níveis de expressão de MDR1, após o tratamento com os rutenatos,
foram muito inferiores aos apresentados pelas células tumorais tratadas com o fármaco controle
Cisplatina. Ainda, é importante pontuar que o composto ditionato de cistetraammino(oxalato)rutênio(III)
apresentou efeito citotóxico em ambas as linhagens tumorais
K-562 e A549, sem contudo induzir altos níveis de expressão de Pgp (MDR1), apresentados
pelos fármacos platinados.
Assim, estudos mais aprofundados sobre a estrutura e funcionamento biológico desses
complexos de rutênio, representam um ponto de partida interessante para o desenvolvimento de
fármacos multifuncionais e de efeito desejável, auxiliando na delineação de estudos clínicos
dirigidos a grupos selecionados de pacientes que reúnam características genotípicas e fenotípicas
preditivas de máxima resposta terapêutica com mínima toxicidade. Posteriormente, estes estudos
podem levar às realizações de testes diagnósticos e farmacológicos mais eficazes que poderão ser
estabelecidos como rotina voltada para uma melhor definição de tratamentos. Isso traria um
maior sucesso no teste de novos medicamentos e reduziria os custos e riscos, minimizando o
tempo gasto para aprovação de um novo medicamento e a sua disponibilização para a sociedade.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/3769 |
| Date | 21 February 2013 |
| Creators | Costa, Cesar Augusto Sam Tiago Vilanova |
| Contributors | Lacerda, Elisângela de Paula Silveira |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Biologia (ICB), UFG, Brasil, Instituto de Ciências Biológicas - ICB (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 6883982777473437920, 600, 600, 600, 600, -3872772117827373404, -1634559385931244697, 2075167498588264571 |
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