La rétinopathie diabétique est une cause majeure de cécité et de malvoyance qui affecte jusqu'à 90% des patients atteints de diabète. Le Maroc n’échappe pas à cette pathologie, qui est connue pour altérer le fonctionnement du système visuel et pourrait conduire également à des désordres chronobiologiques, aussi bien chez l’Homme que chez des modèles animaux. Ces altérations pourraient être liées aux dégénérescences neuronales des systèmes de photoréception classique (cône et bâtonnet) et des cellules ganglionnaires à mélanopsine, impliqués dans la régulation et l’entraînement par la lumière du système circadien. Cependant, à l’heure actuelle, peu d’études ont analysé précisément l’impact de la rétinopathie diabétique sur le système circadien. L’objectif de notre travail est d’analyser au cours de la rétinopathie diabétique (1) l’atteinte des cônes, des bâtonnets et des cellules ganglionnaires à mélanopsine, (2) le fonctionnement endogène moléculaire et la réponse à la lumière des horloges centrale et rétinienne et (3) la réponse comportementale du système circadien à la lumière. Notre stratégie est basée sur l’utilisation d’un modèle murin, chez lequel le diabète est induit expérimentalement par l’administration d’un agent chimique la streptozotocine (STZ), toxique pour les cellules β pancréatiques. Des approches morphométriques, moléculaires et comportementales ont été utilisées. Nos résultats montrent que le diabète induit des changements morphologiques des cellules ganglionnaires à mélanopsine tels que des gonflements des somas et des varicosités au niveau des dendrites avec une préservation du nombre total de ces cellules. Ceci est associé à une diminution de l’induction par la lumière du gène c-fos et des gènes de l’horloge Per1 et Per2 au niveau du SCN et à l’absence de cette induction au niveau rétinien au stade 12 semaines après l’induction du diabète. La machinerie moléculaire des horloges rétinienne et centrale évaluée par l’analyse de l’expression circadienne des gènes de l’horloge et des gènes contrôlés par les gènes de l’horloge montre que certains gènes de l’horloge clés pour chaque tissu sont altérés. A l’échelle comportementale, les souris STZ (souris diabétiques) montrent une réduction de l’amplitude du rythme de leur activité locomotrice totale et une diminution de la sensibilité à la lumière aux faibles intensités. Après une avance de phase du cycle 12L/12D, ces animaux présentent également une diminution de la vitesse de resynchronisation au nouveau cycle lumineux imposé par rapport aux animaux témoins. Ces nouvelles données montrent que le diabète de type 1 altère les réponses du système circadien à la lumière d’un point de vue moléculaire et comportemental et suggèrent que les patients diabétiques peuvent présenter des troubles circadiens particulièrement lorsqu’ils sont soumis aux challenges chronobiologiques / Diabetic retinopathy is a major cause of blindness and is commonly viewed as a vascular complication of type 1 diabetes. However, this kind of diabetes causes visual dysfunction before the onset of clinically visible microvascular changes, associated with diabetic retinopathy. Several histopathological studies in diabetic patients and in chemically-induced or genetic rodent models of diabetes indicate that photoreceptors and retinal ganglion cells (RGCs) are affected by diabetes with apoptotic degeneration. There is increasing evidence that melanopsin-expressing ganglion cells that are crucial for the regulation of a range of non-visual functions including the photic synchronization of circadian rhythms are altered in retinal pathologies. The link between diabetes and circadian rhythms has only been addressed in a relatively limited number of studies. Using a streptozotocin-induced (STZ) model of diabetes, we investigated the impact of diabetic retinopathy on non-visual functions by analyzing the morphology of melanopsin ganglion cells and light-induced c-fos and Period 1-2 clock genes in the central (SCN) and the retina clocks. The effect of this pathology on the endogenous circadian function of clock and controlled clock genes was assessed in the SCN and the retina at 12 weeks post-diabetes. Behaviorally, the ability of STZdiabetic mice to entrain to light was challenged by the exposure of animals to 1) successive light/dark (LD) cycle of decreasing or increasing light intensities during the light phase and 2) 6-hr advance of the LD cycle. Our results show that diabetes induces morphological changes of melanopsin-expressing ganglion cells including soma swelling and dendritic varicosities with no reduction in their total number, associated with decreased c-fos and clock genes induction by light in the SCN and also in the retina at 12 weeks post-onset of diabetes. In addition, the circadian expression of major clock genes was altered in the central and retinal clocks, suggesting that RD affects the endogenous molecular machinery and the light response of these two clocks. Moreover, STZ-diabetic mice exhibited a reduction of overall locomotor activity, a decrease of circadian sensitivity to light at low intensities, and a delay in the time to re-entrain after a phase advance of the LD cycle. These novel findings demonstrate that diabetes alters clock genes and behavioral responses of the circadian timing system to light and suggest that diabetic patients may show an increased propensity for circadian disturbances, in particular when they are exposed to chronobiological challenges
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014LYO10305 |
| Date | 17 December 2014 |
| Creators | Lahouaoui, Hasna |
| Contributors | Lyon 1, Université Cadi Ayyad (Marrakech, Maroc). Faculté des sciences Semlalia, Dkhissi-Benyahya, Ouria |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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