En plus des photorécepteurs canoniques traditionnels (bâtonnets etcônes), des cellules ganglionnaires contenant le photopigment mélanopsineont récemment été découverts. Une étude récente de notrelaboratoire a suggéré que, dans la rétine humaine, ce nouveau photopigmentexprime des propriétés bistables similaires à celles notéeschez les invertébrés tant in vitro qu’in vivo. Dans les systèmes dephotopigments bistables, la lumière déclenche une réponse photosensoriellemais permet aussi la régénération du chromophore pourrétablir la réactivité lumineuse du photopigment. Cette dernière étudea montré qu’une exposition lumineuse antérieure peut moduler l’amplitudedes réponses lumineuses de la mélanopsine.L’objectif de ma thèse est d’étudier (1) la bistabilité présumée de lamélanopsine chez l’Homme en utilisant comme outil le réflexe photomoteurpupillaire. Ma thèse comporte aussi 2) le développementd’une technique d’évaluation quantitative des effets du brunissementdu cristallin oculaire sur la photoréception impliquant la mélanopsine;3) le développement d’un modèle mathématique portant sur lefonctionnement des photopigments bistables et du système photiquenon visuel.L’exploitation des propriétés bistables de la mélanopsine et l’utilisationappropriée des effets photorégénérateurs des longueurs d’ondeslumineuses longues pourraient servir dans l’optimisation de la compositionspectrale des applications photothérapeutiques (expérimentales,industrielles, domestiques et cliniques). / In addition to the canonical photoreceptors, rods and cones, a novelmelanopsin-expressing retinal ganglion cell (mRGC) was recently discovered.The novel photopigment melanopsin in the human retinahas been shown to express invertebrate-like bistable properties bothin vitro and in vivo. In bistable photopigment systems, light elicitsphotosensory responses and drives photoregeneration of the chromophoreto restore photic responsiveness. These studies have shownthat prior light exposure can modulate the amplitude of subsequentphotic responses of melanopsin.In this thesis, the putative bistability of melanopin in humans isexamined. The bistability was studied using 1) pupillary light reflex(PLR) as a tool, 2) developing a method for quantifying the effectsof lens density for melanopsin-mediated photoreception, and 3) providinga quantitative mathematical framework for modeling bistablepigment systems and non-image forming (NIF) visual system.Exploiting the bistable properties of melanopsin could allow foroptimization of spectral light distribution in experimental, industrial,domestic and clinical phototherapy applications by appropriate useof the photoregenerative effects of long wavelength light. / Perinteisten fotoreseptorien, sauvasolujen ja tappisolujen, lisäksi verkkokalvoltaon löydetty melanopsiinia sisältäviä gangliosoluja. Fotopigmenttimelanopsiinin on huomattu käyttäytyvän ihmisen verkkokalvollaselkärangattomien eläimien bistabiilin näköjärjestelmän tavoinsekä in vivo- ja in vitro- olosuhteissa. Bistabiileissa fotopigmenttijärjestelmissävalo aiheuttaa sensoristen vasteiden lisäksi kromoforin fogeneraationvastevalmiisen tilaan. Nämä aiemmat tutki-mukset ovatosoittaneet, että aiempi valoaltistus voi moduloida siitä seuraaviamelanopsiinivasteita.Tässä väitöskirjassa melanopsiinin oletettua bistabiiliutta tutkittiinkäyttäen 1) Pupillireaktiota työkaluna, 2) kehittämällä kvantitaviinenmenetelmä mykiöntiheyden vaikutuksiin melanopsiini-fotoreseptiossa,ja 3) kehittäen kvantitatiivisen matemaattisen kehyksen bistabiilien pigmenttijärjestelmien ja ei-visuaalisen näköjärjestelmän mallintamiseen.Melanopsiinin bistabiileita ominaisuuksia on mahdollista optimoidavalon spektrikoostumusta niin tieteellisissä, teollisissa, kotitalouksellisissaja kliinisissä valoterapia sovelluksissa hyväksikäyttämälläpunaisen aallonpituusalueen fotoregeneroivia vaikutuksia.

Les horloges circadiennes, permettant l´anticipation des changements environnementaux cycliques, sont synchronisés par la lumière du jour via un signal lumineux à la rétine. Outre les cônes et les bâtonnets, la rétine contient des cellules ganglionnaires intrinsèquement photosensibles (ipRGCs), subdivisées en sous-types distincts exprimant le pigment mélanopsine et impliquées dans l´entrainement de l´horloge biologique à la lumière. Le système circadien est très similaire chez les animaux nocturnes et diurnes. L'objectif de cette thèse était d'étudier les propriétés morphologiques, moléculaires etphysiologiques des ipRGCs de rongeurs nocturnes (souris) et diurnes (Arvicanthis ansorgei). Ce travail révèle des morphologies comparables des différents types d´ipRGCs pour les deux espèces, mais la proportion du type M1 était plus élevée chez Arvicanthis. Des immunomarquages spécifiques des cellules ganglionnaires de la rétine ont révélé que les ipRGCs constituent une population hétérogène. Chez les deux espèces, l'expression de neurofilaments et de Brn3 différait selon le type d´ipRGC. Les propriétés physiologiques des ipRGCs étaient principalement similaires pour les deux espèces. Chez Arvicanthis, les ipRGCs de type I étaient plus sensibles à de courts éclairs lumineux. En conclusion , les ipRGCs des rongeurs nocturnes et diurnes partagent des caractéristiques communes. Cette étude est la première à décrire la sensibilité des ipRGCs a des éclairs de courte durée. De plus, ce travail étend les connaissances sur l'hétérogénéité moléculaire des différents types d´ipRGCs. / Circadian clocks permit anticipation of cyclic environmental changes and are synchronized to solar day through photic input from the retina. Besides rods and cones, the retina contains intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs), consisting of distinct sub-types. IpRGCs express the photopigment melanopsin and are implicated in photoentrainment of the biological clock. Light information shapes the animal’s temporal behavior, but the circadian systems of nocturnal and diurnal animals appear to be very similar. The aim of this thesis was to investigate the morphological, molecular and physiologicalproperties of ipRGCs in nocturnal (C57BL/6 mouse) compared to diurnal (Arvicanthis ansorgei) rodents. The morphological analysis revealed comparable characteristics of the different ipRGC types in both species; however the proportion of M1 cells was higher in Arvicanthis than in mouse. Immunostaining patterns using RGC markers revealed that ipRGCs are a heterogeneous population. In both species, Brn3 and neurofilaments expression were partly distinct between the ipRGC types.The physiological properties of ipRGC types were mostly similar between the two species, but type I ipRGCs were more sensitive to short light flashes in Arvicanthis than in mouse. In conclusion, the melanopsin system of nocturnal and diurnal rodents shares many common features. Importantly, this study is the first describing responses of ipRGCs to short light flashes and the observed molecular heterogeneity extends the characterization of individual ipRGC types.

Les troubles du sommeil et la dépression ont une interaction fonctionnelle et constituent un enjeu majeur de santé publique. La lumière influence la physiologie, le comportement, en particulier la locomotion, le sommeil et l’humeur, via des effets, circadiens (entrainement de l’horloge) et directs,non-circadiens. L’objectif de ce travail a été de caractériser les effets directs, non circadiens de la lumière sur les comportements, et d’évaluer le rôle des différents photorécepteurs impliqués. Des souris « melanopsin knockout » ont été exposées à différents niveaux de luminance (<10 lux, 150 lux,600 lux) sans changer la phase du rythme circadien. Nos résultats montrent que l’intensité lumineuse influence l’humeur, le sommeil, et la locomotion et qu’à <10 lux, il existe une altération de l’humeur et de l’homéostasie du sommeil. Ces effets sont principalement mélanopsine dépendants. Si elles sont confirmées chez l’homme, ces observations seront pertinentes pour optimiser les indications de la luminothérapie et l’utilisation de la lumière dans notre société. / Sleep regulations and mood disorders exert strong functional interactions, representing a major public health challenge. Light greatly influences physiology and behavior, including regulation of locomotion,sleep and mood. These non-visual effects are either, indirect through the phase shifting of circadian rhythms or direct. Our goal was to characterize the direct, non-circadian effects of light on behaviorand to assess the contribution of the different photoreceptors involved. To achieve this, melanopsin knockout mice were exposed to different luminance (<10 lux, 150 lux, 600 lux) without changing the phase of circadian rhythm. Our results indicate that light influences mood, locomotion and sleep, with< 10 lux leading to mood and sleep homeostasis alteration. These effects are primarily mediated by melanopsin-based phototransduction. If confirmed in humans, our observations will have applications for the clinical use of light as well as for societal lighting conditions.

Chez l'homme, la lumière influence 1) les rythmes circadiens, 2) le cycle veille-sommeil, et 3) active les fonctions non-visuelles. La rétine qui reçoit et traite l’information lumineuse possède des caractéristiques uniques de sensibilité à la lumière qui dépendent de la longueur d'onde. Elle se compose de photorécepteurs visuels (cônes S-, M-, ou L-) présentant une sensibilité au bleu, vert, et rouge et des photorécepteurs non-visuels (les cellules ganglionnaires à mélanopsine, ipRGCs) sensible à 480nm. Peu d'études ont étudié l'impact de lumières colorées sur les fonctions non-visuelles. De telles études ont utilisées des lumières monochromatiques de longue durée, administrées après les horaires normaux de coucher, avec une pupille dilatée. Cela contraste avec l'exposition à la lumière ambiante. Comment celle-ci influence la dynamique des réponses non-visuelles et est-ce que leur intensité ou leur composition de couleur influe sur les rythmes circadiens n'est toujours pas élucidée.Nous avons étudié les effets d’une lumière polychromatique sur les dynamiques de l'activité corticale (EEG), le réflexe pupillaire, la suppression de la mélatonine, la fréquence cardiaque, la température et les performances neurocomportementales. 28 sujets hommes ont été exposés à 4 stimuli lumineux de 50 min, entre 19-2300 h. Les stimuli avaient une contribution mélanopique différente, mais une densité de photons identique de 10e14 photons/cm²/s. Cela nous a permis de disséquer les contributions relatives des photorécepteurs non-visuels/visuels dans les fonctions non-visuelles. Dans une seconde étude, les photorécepteurs et niveaux de lumière nécessaires pour 1) initier et saturer la suppression de la mélatonine et 2) les plages actives ont été calculés. Ces résultats ont des implications dans notre compréhension des effets d’une exposition à la lumière artificielle sur la veille et le sommeil et les troubles du rythme circadien tels que le syndrome du retard de phase / In humans, light influences 1) circadian rhythms, 2) sleep-wake cycle, and 3)activate non-visual functions. While white bright light studies provide insight on the effect of light per se, the retina consists of visual photoreceptors (S-M-L cones) exhibiting sensitivity in blue, green, red colour range and non-visual photoreceptors (intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, ipRGCs) most sensitive at 480nm. Few studies investigated the impact of coloured light corresponding to the different photoreceptors on light-dependent physiology. Such studies employed long duration monochromatic light, administered past normal bedtimes, after pupil dilator application. This contrasts with real-life light exposure. Furthermore, the link between light, non-visual responses and sleep-wake cycle has not been dynamically assessed. How ambient light influences the kinetics of non-visual responses and whether their intensity or colour impacts circadian rhythms is still unclear.We investigated polychromatic light exposure on the kinetics of cortical activity (EEG), pupillary light reflex, melatonin suppression, heart rate, temperature and neurobehavioral performances in humans. In a first study, 28 males were exposed to 4 light pulses of 50 min each from 19-2300 h. Light pulses had different melanopic contribution but identical photon density of 1014 photons/cm²/s. This allowed us to dissect relative contributions of non-visual/visual photoreceptors on light-dependent physiology and wakefulness markers. In a second study, we determined the sensitivity and thresholds of nocturnal melatonin suppression by light and the photoreceptors involved. Light levels needed to 1) initiate suppression, 2) saturation and 3) the active ranges were calculated. These findings have implications in our understanding of artificial light exposure on the sleep-wake cycle and circadian rhythm disorders such as delayed sleep phase disorder

Entre 15 et 30% de la population souffrent de troubles du sommeil, ce qui représente un enjeu majeur de santé publique et souligne la nécessité de mieux comprendre les mécanismes de régulation du sommeil. La régulation du sommeil est décrite comme un modèle à 2-processus comprenant un mécanisme circadien et homéostatique. La lumière exerce un effet sur le sommeil de deux manières distinctes: indirectement en resynchronisant l'horloge, et directement par des mécanismes qui restent mal compris. Cet effet direct est médié par des cellules spécialisées de la rétine intrinsèquement photosensibles et contenant un photopigment la mélanopsine (Opn4) mais aussi par les cônes et bâtonnets qui transfèrent l'information à ces cellules. Pour comprendre la façon dont ces effets directs influencent le sommeil et la veille, nous avons caractérisé des souris Opn4-/- et des souris sans horloge fonctionnelle (Syn10cre/creBmal1fl/-), ainsi qu’un rongeur diurne, Arvicanthis ansorgei. Les objectifs de cette étude étaient les suivants: (1) identifier les voies neuronales sous-tendant les effets directs de la lumière médiés par la mélanopsine ; (2) valider ces effets chez un rongeur diurne; (3) établir une relation entre lumière, Opn4 et homéostasie du sommeil. Ce travail a permis (1) de mettre en évidence que les effets directs de la lumière représente un troisième mécanisme majeur de régulation du sommeil permettant même de maintenir un rythme veille sommeil en l’absence d’horloge centrale (2) de démontrer que ces effets sont inversés entre espèces diurnes et nocturnes; (3) de démontrer que la mélanopsine et la lumière sont fortement liées à la modulation de l’homéostasie du sommeil. / Between 15-30% of the general population is affected by sleep disorders, representing a major public health challenge, and as such a need to better understand the regulatory mechanisms of sleep and waking. This has been previously described as a 2-process model; both a circadian and homeostatic process. Light exerts an effect on sleep and wake in two distinct ways: indirectly, through the resynchronization of the clock, and directly via mechanisms that remain poorly understood. This direct effect is primarily a result of interaction with specialized cells in the retina which are intrinsically photosensitive containing the photopigment melanopsin (Opn4) in addition to rods and cones, which to a lesser extent pass information through these cells. To understand the way in which these direct effects influence sleep and waking we characterized mice lacking Opn4, and a second group possessing a functionally disabled clock (Syn10cre/creBmal1fl/-), as well as a diurnal rodent, arvicanthis ansorgei. The aims of this study were to: (1) identify the possible neural pathways to the hypothalamus transmitting the Opn4-mediated direct effects of light; (2) validate these effects in a diurnal rodent; (3) demonstrate a biological link between light, Opn4, and sleep homeostasis. This work has provided (1) strong evidence for a third regulatory mechanism of sleep and waking (direct effects of light) that is able to maintain a sleep wake rhythm in the absence of central clock (2) an inversion of this mechanism between nocturnal and diurnal species; (3) demonstration that Opn4 and light are strongly related to the modulation of homeostatic sleep process.

Chez les mammifères dont l’Homme, les rythmes circadiens physiologiques et comportementaux sont régulés par l’horloge centrale, localisée dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus. Possédant une période endogène proche mais pas exactement de 24 heures, cette horloge est constamment synchronisée à la période terrestre par le cycle lumière-obscurité perçu au niveau de l’oeil. Cette synchronisation entraîne l’expression de rythmes appropriés (hormonaux, veille-sommeil, température corporelle, etc.). Les hypothèses de ma thèse sont : 1- une exposition chronique à un spectre lumineux appauvri en longueurs d’ondes courtes, causée par l’opacification du cristallin chez le sujet âgé ou par l’exposition chronique à des lumières artificielles blanches, est à l’origine d’une altération de la réponse du système circadien à la lumière ; 2- une exposition chronique à un spectre lumineux enrichi en longueurs d’ondes courtes chez le sujet jeune, améliore la synchronisation du système circadien, la vigilance, les performances cognitives et la qualité du sommeil. L’objectif de ma thèse est d‘évaluer ces hypothèses selon deux approches : 1. Une approche physiologique : chez le sujet âgé sain, le brunissement physiologique du cristallin oculaire conduit à une filtration des longueurs d’ondes courtes du spectre lumineux. Cette approche inclus la mise au point et la validation d’un système de mesure de transmittance du cristallin in vivo. Ce système est nécessaire pour quantifier la qualité spectrale de la lumière atteignant la rétine. 2. Une approche artificielle : chez des sujets jeunes exposés de manière chronique (63 jours) à des lumières ambiantes blanches ou enrichies en longueurs d’ondes courtes / Physiological and behavioral circadian rhythms in mammals and humans are under the control of a central clock located in the suprachiasmatic nuclei of the hypothalamus. This endogenous clock has a period close to but not exactly 24 hours and therefore needs to be constantly entrained to the 24-h period of the earth, by the light-dark cycle. Light is perceived through the eyes and implicates all the retina’s photoreceptors (rods, cones, melanopsin ganglion cells (ipRGCs)). A properly entrained circadian system leads to an appropriate rhythmic expression of many physiological functions (hormonal secretion, sleep/wake cycles, core body temperature …). My project’s hypotheses are: 1- a chronic exposure to blue deprived light, as occurring in the aged due to lens filtration or under standard indoor lighting, leads to a decreased nonvisual sensitivity to light.; 2- exposure to blue enriched white light in the young subjects enhances non-visual responses to light such as, entrainment of the circadian system, vigilance, mood, sleep quality and cognitive performance. The aim of my thesis is to evaluate these hypotheses using two approaches : 1. A physiological approach: In the aged subject, in whom the ocular crystalline lens specifically filters short wavelength lights, known to be crucial for circadian entrainment. This approach includes the development and clinical validation of a scotopic heterochromatic flicker photometry technique to assess lens transmittance in vivo. This technique is essential to evaluate individual light spectra reaching the retina. 2. An artificial approach: In young subjects chronically exposed (63 days in the Concordia base, Antarctica) solely to standard white or blue enriched white light

La rétinopathie diabétique est une cause majeure de cécité et de malvoyance qui affecte jusqu'à 90% des patients atteints de diabète. Le Maroc n’échappe pas à cette pathologie, qui est connue pour altérer le fonctionnement du système visuel et pourrait conduire également à des désordres chronobiologiques, aussi bien chez l’Homme que chez des modèles animaux. Ces altérations pourraient être liées aux dégénérescences neuronales des systèmes de photoréception classique (cône et bâtonnet) et des cellules ganglionnaires à mélanopsine, impliqués dans la régulation et l’entraînement par la lumière du système circadien. Cependant, à l’heure actuelle, peu d’études ont analysé précisément l’impact de la rétinopathie diabétique sur le système circadien. L’objectif de notre travail est d’analyser au cours de la rétinopathie diabétique (1) l’atteinte des cônes, des bâtonnets et des cellules ganglionnaires à mélanopsine, (2) le fonctionnement endogène moléculaire et la réponse à la lumière des horloges centrale et rétinienne et (3) la réponse comportementale du système circadien à la lumière. Notre stratégie est basée sur l’utilisation d’un modèle murin, chez lequel le diabète est induit expérimentalement par l’administration d’un agent chimique la streptozotocine (STZ), toxique pour les cellules β pancréatiques. Des approches morphométriques, moléculaires et comportementales ont été utilisées. Nos résultats montrent que le diabète induit des changements morphologiques des cellules ganglionnaires à mélanopsine tels que des gonflements des somas et des varicosités au niveau des dendrites avec une préservation du nombre total de ces cellules. Ceci est associé à une diminution de l’induction par la lumière du gène c-fos et des gènes de l’horloge Per1 et Per2 au niveau du SCN et à l’absence de cette induction au niveau rétinien au stade 12 semaines après l’induction du diabète. La machinerie moléculaire des horloges rétinienne et centrale évaluée par l’analyse de l’expression circadienne des gènes de l’horloge et des gènes contrôlés par les gènes de l’horloge montre que certains gènes de l’horloge clés pour chaque tissu sont altérés. A l’échelle comportementale, les souris STZ (souris diabétiques) montrent une réduction de l’amplitude du rythme de leur activité locomotrice totale et une diminution de la sensibilité à la lumière aux faibles intensités. Après une avance de phase du cycle 12L/12D, ces animaux présentent également une diminution de la vitesse de resynchronisation au nouveau cycle lumineux imposé par rapport aux animaux témoins. Ces nouvelles données montrent que le diabète de type 1 altère les réponses du système circadien à la lumière d’un point de vue moléculaire et comportemental et suggèrent que les patients diabétiques peuvent présenter des troubles circadiens particulièrement lorsqu’ils sont soumis aux challenges chronobiologiques / Diabetic retinopathy is a major cause of blindness and is commonly viewed as a vascular complication of type 1 diabetes. However, this kind of diabetes causes visual dysfunction before the onset of clinically visible microvascular changes, associated with diabetic retinopathy. Several histopathological studies in diabetic patients and in chemically-induced or genetic rodent models of diabetes indicate that photoreceptors and retinal ganglion cells (RGCs) are affected by diabetes with apoptotic degeneration. There is increasing evidence that melanopsin-expressing ganglion cells that are crucial for the regulation of a range of non-visual functions including the photic synchronization of circadian rhythms are altered in retinal pathologies. The link between diabetes and circadian rhythms has only been addressed in a relatively limited number of studies. Using a streptozotocin-induced (STZ) model of diabetes, we investigated the impact of diabetic retinopathy on non-visual functions by analyzing the morphology of melanopsin ganglion cells and light-induced c-fos and Period 1-2 clock genes in the central (SCN) and the retina clocks. The effect of this pathology on the endogenous circadian function of clock and controlled clock genes was assessed in the SCN and the retina at 12 weeks post-diabetes. Behaviorally, the ability of STZdiabetic mice to entrain to light was challenged by the exposure of animals to 1) successive light/dark (LD) cycle of decreasing or increasing light intensities during the light phase and 2) 6-hr advance of the LD cycle. Our results show that diabetes induces morphological changes of melanopsin-expressing ganglion cells including soma swelling and dendritic varicosities with no reduction in their total number, associated with decreased c-fos and clock genes induction by light in the SCN and also in the retina at 12 weeks post-onset of diabetes. In addition, the circadian expression of major clock genes was altered in the central and retinal clocks, suggesting that RD affects the endogenous molecular machinery and the light response of these two clocks. Moreover, STZ-diabetic mice exhibited a reduction of overall locomotor activity, a decrease of circadian sensitivity to light at low intensities, and a delay in the time to re-entrain after a phase advance of the LD cycle. These novel findings demonstrate that diabetes alters clock genes and behavioral responses of the circadian timing system to light and suggest that diabetic patients may show an increased propensity for circadian disturbances, in particular when they are exposed to chronobiological challenges

Les yeux forment des avant-postes visuels importants du cerveau. Comme les autres organes, la rétine sensorielle des yeux est vulnérable aux effets nocifs des facteurs environnementaux, tels que la lumière et l'oxygène. Dans ce travail, nous nous sommes concentrés sur l’impact de l’exposition à une lumière constante et l’hyperoxie prolongée sur l'architecture et la fonction rétinienne. Dans la première partie de notre étude, nous avons montré qu’ une exposition de sept jours à une lumière constante perturbe la phagocytose des bâtonnets et cônes et régule négativement leur renouvellement dans la « rétine riche en cônes " d’Arvicanthis ansorgei. Notre étude donne un aperçu sur la physiopathologie des cônes, ce qui représente la principale source de handicap visuel dans une variété de pathologies rétiniennes, y compris la rétinite pigmentaire (RP) et la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Dans la deuxième partie de notre étude, nous avons montré qu’ une exposition de cinq jours à l’hyperoxie entraîne chez les souris néonatales une perte significative de cellules ganglionnaires dans les régions périphériques de la rétine, et de cellules à mélanopsine (ipRGC). L’exposition prolongée à l’hyperoxie perturbe également la capacité de photoentrainment des animaux probablement due à la perte des ipRGC et la perte de la rhodopsine dans les segments externes des bâtonnets chez les animaux traités. / Eyes form important visual outposts of the brain. Just like other organs, sensory retina in the eyes is also vulnerable to the injurious effects of environmental factors; such as light and oxygen. In this work, we have focused on the impacts of constant prolonged light and hyperoxia on the retinal architecture and function. In the first part of our study, we show that seven days of constant light disrupts rod and cone phagocytosis and downregulates their turnover in the “cone rich retina” of Arvicanthis ansorgei. The study gives an insight on the cone pathophysiology, which represents the major source of visual handicap in a variety of retinal pathologies, including retinitis pigmentosa (RP) and age-related macular degeneration (AMD). In the second part of our study, we show that five days of hyperoxia treatment in the neonatal mice results in the significant loss of retinal ganglion cells in the peripheral regions; the loss of melanopsin expressing retinal ganglion cells (ipRGC) was found to be significant. Hyperoxia also affects the photoentrainment capability of the animals probably because of the loss of ipRGC and the loss of rhodopsin in the outer segments of the photoreceptors in the treated animals.