La quantité totale de lipides et la composition en acides gras participent au déterminisme de la qualité des produits carnés et jouent un rôle dans de nombreuses pathologies. Par conséquent la maitrise du métabolisme des lipides constitue un important enjeu industriel et de santé publique. De nombreuses données expérimentales et bibliographiques sont actuellement disponibles sur le métabolisme des lipides dans différentes espèces. Néamoins, la hiérarchie d'importance des voies métaboliques et les régulateurs clefs de ce métabolisme dans différentes conditions expérimentales restent mal connus. Cette these propose d'utiliser les outils de la modélisation pour intégrer les données disponibles sur le métabolisme des lipides et des acides gras. Pour cela, deux modèles complémentaires ont été développés : un modèle dynamique simple comprenant le minimum de fonctions biologiques et de régulations nécessaire pour expliquer des données expérimentales métaboliques, et un modèle à large échelle comprenant un maximum d'informations issues des bases de données de connaissances. Le premier est un ensemble d'équations différentielles ordinaires décrivant les principales voies biochimiques du métabolisme des lipides indépendamment de l'espèce, de l'organe et des conditions expérimentales. Ce modèle a été confronté aux données biologiques décrivant les variations des acides gras dans le foie et le tissu adipeux lors de 72 heures de mise à jeun chez des souris de génotype sauvages et knockout pour PPARα (un facteur de transcription responsable notamment de l'activation de l'oxydation des acides gras). Nous mettons ainsi en évidence l'importance de la captation des acides gras sanguins par le foie, de l'oxydation hépatique des acides gras mais aussi et de maniere plus surprenante, des voies de désaturation et élongation des acides gras actives meme chez l'animal a jeun. L'existence d'un régulateur inconnu de l'élongation-désaturation des acides gras autre que PPARα est également suggérée. Le second modèle est un graphe d'influence qui réunit un maximum d'informations bibliogra- phiques pour les croiser avec des données transcriptomiques obtenues à haut débit. L'analyse de trois bases de connaissances bibliographiques (Gardon, une base interne experte ; TRANSPATH et Ingenuity, deux bases commerciales) a permis de mettre en évidence une forte complémenta- rité de la bibliographie extraite et des influences exploitables qu'elles référencent. Suite à cette analyse un graphe d'influence a été construit et l'analyse de sa topologie a permis de mettre en évidence les éléments les plus connectés possédant un lien avec le métabolisme énergétique. Ces deux démarches ont souligné l'intéret de la modélisation pour mettre en exergue des voies connues mais aussi inconnues, et suggérer ainsi de nouvelles expérimentations.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00541207 |
| Date | 12 March 2010 |
| Creators | Blavy, Pierre |
| Publisher | Université Rennes 1 |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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