Las distrofias musculares de cinturas (LGMD) son un grupo heterogéneo de enfermedades neuromusculares hereditarias, definidas por una debilidad muscular progresiva y atrofia. Se caracterizan por un patrón distrófico que afecta a la musculatura de las cinturas.
Las mutaciones en el gen DYSF son las responsables de un amplio espectro de fenotipos caracterizados todos ellos por ausencia de disferlina en el músculo esquelético y un modo de herencia autosómico recesivo.
Los tres fenotipos principales por su frecuencia de aparición son: Miopatía de Miyoshi (MM), Distrofia muscular de cinturas de tipo 2B (LGMD2B) y distrofia muscular tibial anterior (DMAT).
Los objetivos planteados fueron:
• Estudiar el gen DYSF en pacientes de población española, ya que este gen no se había estudiado nunca antes en esta población.
• Diseñar una estrategia técnica rápida y eficaz para el estudio de DYSF
o Optimizar el proceso diagnóstico mediante el estudio de RNA vs DNA
o Analizar grandes reordenamientos del gen (duplicaciones o deleciones).
• Caracterizar el espectro mutacional de DYSF en población española
• Establecer una relación genotipo-fenotipo
• Analizar posibles genes modificadores
Los resultados derivados de este trabajo han sido publicados en las siguientes revistas científicas:
-Abnormal expresión of dysferlin in skeletal muscle and monocytes supports primary dysferlinopathy in patients with one mutated allele.
M.Meznaric, L. González-Quereda, E. Gallardo, N. de Luna, P. Gallano, M. Fanin, C. Angelini, B. Peterlin and J. Zidar.
European Journal of Neurology 2010. Article first published online: 18 OCT 2010 DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03240.x
-A new phenotype of dysferlinopathy with congenital onset.
Paradas C, González-Quereda L, de Luna N, Gallardo E, García-Consuegra I, Gómez H, Cabello A, Illa I, Gallano P.
*Authors Paradas C and González-Quereda L contributed equally to this work.
Neuromuscul Disord. 2009 Jan;19(1):21-5. Epub 2008 Dec 11.
doi:10.1016/j.nmd.2008.09.015
Las conclusiones del trabajo son:
• Es posible realizar el estudio mutacional en el RNA total extraído de monocitos circulantes en sangre periférica, evitándose por consiguiente el método invasivo de biopsia muscular
• Existe una gran heterogeneidad mutacional en el gen DYSF en pacientes de población española con distrofia muscular de cinturas tipo 2B y miopatía distal tipo Miyoshi.
• No es posible establecer una relación genotipo-fenotipo en pacientes con disferlinopatía.
• La mutación DYSF c.3191_3196dup es la más prevalente en nuestra población.
• La heterogeneidad mutacional en los pacientes de nuestra población, en lo referente a la localización dentro del gen, es elevada y no se han identificado “hotspots” del mismo modo que en otras poblaciones caucásicas.
• El estudio de DYSF en mRNA vs DNA genómico permite:
o Establecer un diagnóstico molecular de forma más rápida y eficaz.
o Detectar un mayor número de mutaciones.
o Detectar todas las mutaciones que alteran el proceso de splicing.
• No se han identificado mutaciones en el gen MG53, que codifica para mitsugumina-53, en nuestra serie de pacientes con disferlinopatía por lo que hasta la actualidad no puede ser considerado como gen modificador.
• Se describe un nuevo fenotipo de disferlinopatía con inicio congénito, ampliándose de este modo el espectro clínico de las disferlinopatías y, añadiendo nuevos datos a la historia natural de la enfermedad. / Limb Girdle Muscular Dystrophies (LGMD) are a heterogeneous group of inherited neuromuscular diseases, defined by progressive muscle weakness and atrophy. They are characterized by a progressive dystrophic pattern involving limb-girdle muscles.
Mutations in DYSF gene are responsible for a wide range of phenotypes characterized by the absence of dysferlin in skeletal muscle and an autosomal recessive mode of inheritance. So far, three main phenotypes have been reported: Miyoshi Myopathy (MM), Limb Girdle Muscular Dystrophy type 2B (LGMD 2B), and Distal Myopathy with Anterior Tibial onset (DMAT).
The objectives of this work were:
• To study the DYSF gene in patients from Spanish population, not previously analysed in this population.
o To design a technical strategy to analyse the DYSF gene
o To optimize the diagnostic process using RNA vs DNA
• To analyse gene rearrangements (deletions or duplications).
• To characterize the mutational spectrum in our population
• To establish a genotype-phenotype relationship
• To analyse possible modifiers genes
Results from this work had been published:
-Abnormal expresión of dysferlin in skeletal muscle and monocytes supports primary dysferlinopathy in patients with one mutated allele.
M.Meznaric, L. González-Quereda, E. Gallardo, N. de Luna, P. Gallano, M. Fanin, C. Angelini, B. Peterlin and J. Zidar.
European Journal of Neurology 2010. Article first published online: 18 OCT 2010 DOI: 10.1111/j.1468-1331.2010.03240.x
-A new phenotype of dysferlinopathy with congenital onset.
Paradas C, González-Quereda L, de Luna N, Gallardo E, García-Consuegra I, Gómez H, Cabello A, Illa I, Gallano P.
*Authors Paradas C and González-Quereda L contributed equally to this work.
Neuromuscul Disord. 2009 Jan;19(1):21-5. Epub 2008 Dec 11.
doi:10.1016/j.nmd.2008.09.015
This thesis drew the conclusions:
• It is possible to perform the mutational analysis in RNA isolated from total peripheral blood monocytes, avoiding the invasive method of muscle biopsy.
• DYSF gene shows high mutational heterogeneity in patients from Spanish population suffering from Limb Girdle Muscular Dystrophy type 2B and Miyoshi Myopathy.
• It is not possible to establish a genotype-phenotype correlation in dysferlinopathy patients.
• DYSF c.3191_3196dup is the most prevalent mutation in Spanish population.
• Patients from our population show high mutational heterogeneity and it is not possible to identify hotspots as mutations are expanded over the whole sequence of the gene.
• The DYSF gene study in mRNA vs genomic DNA allows:
o To establish a molecular diagnostic in a quick and efficient way.
o To detect a high number of mutations
o To detect all mutations changing the splicing process.
• Mutations in MG53 have not been identified in our serie of patients, so that, MG53 can not be considered as a modifier gene to date.
• It has been described a new phenotype of dysferlinopathy with congenital onset. This new phenotype widens the clinical spectrum of dysferlinopathies and add new data to the natural story of the disease.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/51006 |
| Date | 08 July 2011 |
| Creators | González-Quereda, Lidia |
| Contributors | Gallano Petit, Pia, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biologia Molecular |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | Spanish |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 166 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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