Les microARN sont des petits ARN non-codant impliqués dans la régulation de multiples fonctions biologiques dont la réponse immunitaire. L'infection par un pathogène induit un changement transcriptomique fort chez l'hôte. Cependant, la variabilité de ces dérégulations reste encore mal décrite. Cette thèse avait pour principaux objectifs de mieux comprendre la spécificité et la variabilité de la réponse des microARN chez l'homme ainsi que mettre en évidence les bases génétiques de cette diversité en utilisant comme modèle l'infection des cellules dendritiques par Mycobacterium tuberculosis (MTB). Nous avons utilisé une approche ex vivo et des techniques à haut débit dans le but de décrire la réponse des microARN suite à l'infection par MTB dans la population générale, et de la comparer à celle induite par d'autres mycobactéries et bactéries intracellulaires. Nous montons que l'infection modifie profondément l'expression des microARN ainsi que la diversité de leurs isoformes, dont un certain nombre de microARN sont impliqués dans une réponse très conservée. Nos résultats soulignent aussi l'effet de l'infection sur les réseaux de régulation de l'expression des gènes impliquant les microARN et montrent que l'expression de 3% de ces transcrits peut-être corrélée à un marqueur génétique. Grâce à l'intégration de ces différentes analyses, nous proposons certains microARN candidats qui pourraient jouer un rôle dans la variabilité de la réponse immunitaire. L'ensemble de nos résultats constitue la première tentative de compréhension de l'architecture génétique de la réponse des microARN et apporte un nouvel éclairage sur le rôle de ces transcrits dans la réponse antibactérienne. / MicroRNAs (miRNAs) are important epigenetic regulators of gene expression that play a key role in many biological processes, including the immune response. Although infection is accompanied by marked changes in the transcriptional profiles of host cells, little is known about the variability of host miRNA responses to infection. In this thesis, we aimed to define the extent and specificity of pathogen-induced miRNA transcriptional responses of host cells, and to characterise the genetic basis of miRNA variability upon infection, using the model of Mycobacterium tuberculosis (MTB) infection of human dendritic cells. To this end, we have combined ex vivo approaches with a range of high-throughput genomic techniques to profile miRNA responses to MTB at the population-level and to compare this response with other mycobacterial and non-mycobacterial infections. We show that miRNAs display marked changes in expression and in isomiR distribution upon infection that are highly consistent across diverse bacteria, demonstrating the presence of a strong core miRNA response to bacterial infection. Our results highlight the impact of infection on miRNA-mediated gene regulatory networks and show that the expression of 3% of miRNAs are controlled by proximate expression quantitative trait loci (eQTLs) and identify a number of candidate miRNAs that may play a role in variability in the immune response to infection. Together, these results provide the first assessment of the impact of genotype-environment interactions on the regulation of miRNA expression, as well as offering novel insights into the specificity of these miRNAs in the response to mycobacterial infections.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2014PA066330 |
| Date | 27 June 2014 |
| Creators | Siddle, Katherine Joyce |
| Contributors | Paris 6, Quintana-Murci, Lluis |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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