Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Statins are inhibitors of the 3-hydroxy-3-metil-glutaryl coenzyme A reductase, the rate-limiting enzyme in the pathway for cholesterol synthesis. Several studies have shown that statins, particularly atorvastatin, are neuroprotective in several conditions, including stroke, cerebral ischemia, traumatic brain injury and exposure to excitatory amino acids. However, only a few studies have investigated whether statins modulate seizure activity. In the current study we investigated whether atorvastatin or simvastatin alters seizures induced by pentylenetetrazol (PTZ), a classic convulsant agent, GABAA antagonist. Treatment of adult male Wistar rats orally with atorvastatin 10 mg/kg/day for seven days increased the latency to PTZ-induced generalized-seizures. In contrast, when the treatment with atorvastatin was withheld for 24 h (statin withdrawal), seizures were facilitated, evidenced by a decrease in latency for clonic and generalized-seizures. Such effect was not seen with a similar treatment using simvastatin or an acute treatment using a single dose of simvastatin or atorvastatin (10 mg/kg; 30 min before on PTZ). Interestingly, the effects of atorvastatin treatment or withdrawal were not accompanied by changes in plasma or the cerebral cortex cholesterol levels or in the of blood-brain barrier permeability. The atorvastatin levels in plasma and cortex after seven days of treatment were above the IC50 for inhibition of HMG-CoA reductase, whereas atorvastatin was not detectable in the plasma or cortex following 24 hours of the end of treatment. We conclude that treatment with atorvastatin and its withdrawal exert differential effects on PTZ-induced seizures, which are not related to changes in plasma or cerebral cortex levels or in the blood-brain barrier permeability. Additional studies are necessary to evaluate the molecular mechanisms underlying these findings as well as its clinical implications. / As estatinas são fármacos inibidores da enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase, enzima marca passo na rota de biossíntese do colesterol. Vários trabalhos têm mostrado que as estatinas, particularmente a atorvastatina, são neuroprotetoras em diversas condições, incluindo isquemia, acidente vascular cerebral, traumatismo crânio-encefálico e exposição a aminoácidos excitatórios. No entanto, poucos estudos têm investigado se as estatinas possuem alguma efeito sobre crises convulsivas. Neste trabalho foi investigado se a atorvastatina ou a sinvastatina alteram as convulsões induzidas por pentilenotetrazol (PTZ), um agente convulsivante clássico, antagonista GABAA. O tratamento de ratos Wistar machos adultos com atorvastatina por via oral durante sete dias (10 mg/kg/dia) aumentou a latência para crises generalizadas induzidas por PTZ (60 mg/kg). Em contraste, o tratamento com atorvastatina durante sete dias (10 mg/kg/dia) diminuiu a latência para convulsões clônicas e generalizadas induzidas por PTZ 24 horas após o término do tratamento (retirada do tratamento com atorvastatina). Tais efeitos não foram vistos com tratamentos similares utilizando sinvastatina. Além disso, o tratamento agudo com sinvastatina ou atorvastatina (10 mg/kg) 30 minutos antes da administração de PTZ não alterou as convulsões induzidas por este agente convulsivante. Curiosamente, a modulação das convulsões por atorvastatina não foi acompanhada de alterações nos níveis de colesterol plasmático ou do córtex cerebral nem na permeabilidade da barreira hemato-encefálica. Os níveis de atorvastatina no plasma e no córtex após sete dias de tratamento estavam acima do IC50 para a inibição da HMG-CoA redutase, enquanto que a atorvastatina não foi detectada tanto no plasma quanto no córtex após 24 horas do término do tratamento. Concluí-se que o tratamento com atorvastatina e a cessação abrupta desse tratamento modulam de maneira diferente as convulsões induzidas por PTZ. Além disso, concluí-se que tais efeitos não estão relacionados com mudanças no colesterol plasmático e do córtex cerebral ou na permeabilidade da barreira hemato-encefálica (BHE). Estudos adicionais são necessários para avaliar os mecanismos moleculares subjacentes a estas descobertas, bem como suas implicações clínicas.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsm.br:1/11141 |
| Date | 22 August 2011 |
| Creators | Funck, Vinícius Rafael |
| Contributors | Oliveira, Mauro Schneider, Rubin, Maribel Antonello, Soares, Félix Alexandre Antunes |
| Publisher | Universidade Federal de Santa Maria, Programa de Pós-Graduação em Ciências Biológicas: Bioquímica Toxicológica, UFSM, BR, Bioquímica |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSM, instname:Universidade Federal de Santa Maria, instacron:UFSM |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 200800000002, 400, 500, 500, 500, 500, 85c7bcbb-76c9-41fa-9c05-5216c865f0b4, c482d506-cf0f-4933-8644-8ac20263c8de, 54e815ae-8af3-4abc-8a86-fc8ea077520b, 161311d0-e9c6-4e08-a436-85b4822199b4 |
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