En la presente tesis doctoral titulada "Síntesis estereoselectiva de 2'-desoxi-, aciclo-, e isonucleósidos se han desarrollado nuevos métodos para la obtención de análogos de nucleósidos. Más concretamente el trabajo se ha dividido en tres apartados que se desarrollarán a continuación:En primer lugar se ha llevado a cabo un estudio exhaustivo de un nuevo método de síntesis estereoselectiva de 2'-desoxinucleósidos a partir de 1-tio y 1-selenoglicósidos basado en la activación del hidroxilo 2-OH en condiciones de Mitsunobu y que transcurre a través de una transposición 1,2 del sustituyente anomérico seguido de glicosilación. De este estudio se extraen las siguientes conclusiones concretas:-Cuando se partió de la tetraacetilribosa, la reacción condujo mayoritariamente a los 2-sulfenil y 2-selenenil--D-arabino nucleósidos, obteniéndose los mejores resultados a partir del terc-butil 1-tio-ribo-glicósido con N3-Bz-T (65%, =10:1).-Cuando se partió del 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanósido de metilo, la reacción condujo a los 2-sulfenil y 2-selenenil--D-ribo nucleósidos, obteniéndose excelentes estereoselectividades con el terc-butil 1-tio-arabino-glicósido (=1:12 con Cl6-purina y=0:1 con N3-Bz-T).-La reacción es altamente estereoselectiva, pero no es estereoespecífica, lo que parece indicar que la reacción no transcurre a través de un intermedio episulfonio o selenonio. La obtención exclusiva del anómero  en el caso del terc-butil 1-tio-arabino-glicósido con N3-Bz-T puede ser debida al fuerte impedimento estérico ejercido por el grupo terc-butilo.-Un estudio utilizando cálculos DFT, permitieron confirmar que el intermedio de la reacción en el caso de los tetrahidrofuranos y tetrahidrotiofenos es una estructura intermedia entre un catión oxonio y el episulfonio, selenonio, o yodonio que normalmente se proponen en este tipo de reacciones. Esto es consecuencia de una débil interacción entre el heteroátomo externo y el C-1, lo cual ayuda a estabilizar el catión. Sustituyentes electrodadores unidos al heteroátomo externo (R en SR y SeR) o grupos electroaceptores unidos al O5, producen un cambio importante en la geometría del intermedio acercándose más a una estructura de tipo episulfonio, selenonio o yodonio. El estudio se extendió a los azaderivados, para los cuales las estructuras optimizadas corresponden a un intermedio iminio debido a las propiedades electrodadoras del nitrógeno, que son mayores a las del oxígeno y azufre. Cuando grupos fuertemente electroaceptores se encuentran unidos al heteroátomo endocíclico, o cuando no existen pares de electrones libres, la estructura corresponde a un catión de tipo episulfonio, episelenonio o yodonio. Obviamente, esto es así en el caso de los derivados carbocíclicos.A continuación se ha puesto a punto un nuevo método altamente eficiente y estereoselectivo para la obtención de aciclonucleósidos relacionados con el d4T, por reacción de 2,5-dihidrofunanos con yodotrimetilsilano en presencia bases púricas y pirimidínicas sililadas; así como un método muy directo para la obtención de los 2,5-dihidrofuranos enantiopuros precursores. El proceso tiene lugar mediante dos reacciones consecutivas, apertura del dihidrofurano por el Me3SiI y sustitución del yodo por la base heterocíclica.Por último se han explorado nuevas estrategias para la obtención de isonucleósidos:En primer lugar se ha estudiado la ciclación de tio-pentenoles inducida por electrófilos de yodo y selenio, obteniendo las siguientes conclusiones:-La yodo y selenociclación de 1-tio-4-penten-2,3-dioles es completamente regio y quimioselectiva, no observándose en ningún caso ciclación por el alcohol.-Los tioalquenoles que cuentan con el grupo tio en posición secundaria y el alcohol primario protegido, ciclan siempre por vía 5-endo. En cambio, los tioalquenoles que cuentan con el azufre en la posición primaria, el camino de ciclación depende del electrófilo, obteniéndose el producto 5-exo en las selenociclaciones y el producto 6-endo en las yodociclaciones.-Se han sintetizado 5-desoxi-5-fenilselenenil-tio-isonucleósidos por reacción de los 5-[(fenilselenenil)metil]tetrahidrotiofen-3-oles con adenina en condiciones de Mitsunobu.Finalmente, se ha explorado la síntesis de 3-metilén-didesoxi-isonucleósidos. La ciclación radicalaria intramolecular de metilén-aldehídos inducida por SmI2 conduce a 3-metilen-1,4-anhidropentenoles en bajos rendimientos y estereoselectividades. Estos compuestos son precursores de 3-metilén-didesoxi-isonucleósidos. / In the present PhD-thesis doctoral titled "Stereoselective synthesis of 2'-desoxi-, acyclo, and isonucleosides" new methods have been developed to obtain nucleosides. The work has been divided in three sections sumarized below: Firstly 2-deoxy-2-sulfenyl-arabino--nucleosides and 2-deoxy-ribo--nucleosides were obtained with excellent stereoselectivity from 1-thio-ribo- and 1-thio-arabino-glycosides in a one pot reaction under Mitsunobu conditions. The stereoselectivity depends on the substituent bonded to the sulfur and on the reaction conditions, particulary the solvent. From the results obtained it can be concluded that the reaction intermediate is an oxonium cation and not the thiiranium cation. DFT calculations for determining the geometry of reaction intermediates in glycosilation reactions support an average structure between oxonium and thiiranium cation for tetrahydrofurane and tetrahydrothiofene derivatives. This is the result of a weak interaction between the heteroatom and C-1, which helps to stabilize the cation. Electron donor substituents bonded to external heteroatom (R in SR and SeR) or electronwithdrawing groups bonded to O-5, produce an important change in the geometry: the reaction intermediate becomes more like an episulfonium, episelenonium or iodonium cation. The structure of tetrahydropyrrole derivatives is iminium-like. This fact agrees with the electrondonor properties of nitrogen, which are better than those of oxygen and sulfur. When strong electronwithdrawing groups are bound to the endocyclic heteroatom, or they do not have an electron pair, their structures are episulfonium, episelenonium- and iodonium-like cations. Obviously, this is also the case for the carbocyclic derivatives.Next, enantiopure 2,5-dihydrofuran derivatives were prepared from (S)-glycidol by a new reaction sequence involving epoxide opening with a vinylcuprate, selenium induced cyclization to give exclusively the 5-endo product, and selective elimination of selenoxide. Unsaturated acyclonucleosides of Z configuration were obtained in a straightforward way by treating 2.5-dihydrofuran with iodotrimethysilane in the presence of silylated purinic or pyrimidinic bases. The synthetic procedure include two consecutive reactions, dihydrofuran ring-opening by trimethylsilyl iodide and subsequently substitution of iodine by the nucleic base. New strategies have been explored to obtain isonucleosides: In first place have been studied the iodine and selenium-promoted thiocyclization, obtaining the following conclusions: -the iodine and selenocyclization of 1-thio-4-penten-2,3-dioles are totally regio and chemioselective, not being observed in any cyclization by the alcohol.-the 2-thio-4-penten-1-oles, react always for via 5-endo, however the cyclization of the 1-thio-4-penten-2-oles depend on the electrophile.The product 5-exo is obtained in the seleno promoted thiocyclizations and the product 6-endo in the iodine promoted thiocyclizations.-we have synthesized 5-deoxi-5-phenyl-selenenyl-thio-nucleosides for the reaction of the 5-[(phenylselenenyl)methyl]tetrahydrothiofen-3-oles with adenine under Mitsunobu conditions. Finally, the synthesis of 3-methylen-dideoxi-isonucleosides has been explored. The intramolecular cyclization via radical of methylene-aldehydes, induced by SmI2, leads for 3-methylene-1,4-anhydro-pentenoles to low yields and stereoselectivities. These compounds are precursors for 3-methylene-dideoxy-isonucleosides.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_URV/oai:www.tdx.cat:10803/8983 |
| Date | 15 February 2002 |
| Creators | Viso Acosta, Antonio |
| Contributors | Castillón Miranda, Sergio, Universitat Rovira i Virgili. Departament de Química Analítica i Química Orgànica |
| Publisher | Universitat Rovira i Virgili |
| Source Sets | Universitat Rovira i Virgili |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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