En la presente tesis doctoral titulada "Síntesis estereoselectiva de 2'-desoxi-, aciclo-, e isonucleósidos se han desarrollado nuevos métodos para la obtención de análogos de nucleósidos. Más concretamente el trabajo se ha dividido en tres apartados que se desarrollarán a continuación:En primer lugar se ha llevado a cabo un estudio exhaustivo de un nuevo método de síntesis estereoselectiva de 2'-desoxinucleósidos a partir de 1-tio y 1-selenoglicósidos basado en la activación del hidroxilo 2-OH en condiciones de Mitsunobu y que transcurre a través de una transposición 1,2 del sustituyente anomérico seguido de glicosilación. De este estudio se extraen las siguientes conclusiones concretas:-Cuando se partió de la tetraacetilribosa, la reacción condujo mayoritariamente a los 2-sulfenil y 2-selenenil--D-arabino nucleósidos, obteniéndose los mejores resultados a partir del terc-butil 1-tio-ribo-glicósido con N3-Bz-T (65%, =10:1).-Cuando se partió del 2,3,5-tri-O-benzil-D-arabino-furanósido de metilo, la reacción condujo a los 2-sulfenil y 2-selenenil--D-ribo nucleósidos, obteniéndose excelentes estereoselectividades con el terc-butil 1-tio-arabino-glicósido (=1:12 con Cl6-purina y=0:1 con N3-Bz-T).-La reacción es altamente estereoselectiva, pero no es estereoespecífica, lo que parece indicar que la reacción no transcurre a través de un intermedio episulfonio o selenonio. La obtención exclusiva del anómero  en el caso del terc-butil 1-tio-arabino-glicósido con N3-Bz-T puede ser debida al fuerte impedimento estérico ejercido por el grupo terc-butilo.-Un estudio utilizando cálculos DFT, permitieron confirmar que el intermedio de la reacción en el caso de los tetrahidrofuranos y tetrahidrotiofenos es una estructura intermedia entre un catión oxonio y el episulfonio, selenonio, o yodonio que normalmente se proponen en este tipo de reacciones. Esto es consecuencia de una débil interacción entre el heteroátomo externo y el C-1, lo cual ayuda a estabilizar el catión. Sustituyentes electrodadores unidos al heteroátomo externo (R en SR y SeR) o grupos electroaceptores unidos al O5, producen un cambio importante en la geometría del intermedio acercándose más a una estructura de tipo episulfonio, selenonio o yodonio. El estudio se extendió a los azaderivados, para los cuales las estructuras optimizadas corresponden a un intermedio iminio debido a las propiedades electrodadoras del nitrógeno, que son mayores a las del oxígeno y azufre. Cuando grupos fuertemente electroaceptores se encuentran unidos al heteroátomo endocíclico, o cuando no existen pares de electrones libres, la estructura corresponde a un catión de tipo episulfonio, episelenonio o yodonio. Obviamente, esto es así en el caso de los derivados carbocíclicos.A continuación se ha puesto a punto un nuevo método altamente eficiente y estereoselectivo para la obtención de aciclonucleósidos relacionados con el d4T, por reacción de 2,5-dihidrofunanos con yodotrimetilsilano en presencia bases púricas y pirimidínicas sililadas; así como un método muy directo para la obtención de los 2,5-dihidrofuranos enantiopuros precursores. El proceso tiene lugar mediante dos reacciones consecutivas, apertura del dihidrofurano por el Me3SiI y sustitución del yodo por la base heterocíclica.Por último se han explorado nuevas estrategias para la obtención de isonucleósidos:En primer lugar se ha estudiado la ciclación de tio-pentenoles inducida por electrófilos de yodo y selenio, obteniendo las siguientes conclusiones:-La yodo y selenociclación de 1-tio-4-penten-2,3-dioles es completamente regio y quimioselectiva, no observándose en ningún caso ciclación por el alcohol.-Los tioalquenoles que cuentan con el grupo tio en posición secundaria y el alcohol primario protegido, ciclan siempre por vía 5-endo. En cambio, los tioalquenoles que cuentan con el azufre en la posición primaria, el camino de ciclación depende del electrófilo, obteniéndose el producto 5-exo en las selenociclaciones y el producto 6-endo en las yodociclaciones.-Se han sintetizado 5-desoxi-5-fenilselenenil-tio-isonucleósidos por reacción de los 5-[(fenilselenenil)metil]tetrahidrotiofen-3-oles con adenina en condiciones de Mitsunobu.Finalmente, se ha explorado la síntesis de 3-metilén-didesoxi-isonucleósidos. La ciclación radicalaria intramolecular de metilén-aldehídos inducida por SmI2 conduce a 3-metilen-1,4-anhidropentenoles en bajos rendimientos y estereoselectividades. Estos compuestos son precursores de 3-metilén-didesoxi-isonucleósidos. / In the present PhD-thesis doctoral titled "Stereoselective synthesis of 2'-desoxi-, acyclo, and isonucleosides" new methods have been developed to obtain nucleosides. The work has been divided in three sections sumarized below: Firstly 2-deoxy-2-sulfenyl-arabino--nucleosides and 2-deoxy-ribo--nucleosides were obtained with excellent stereoselectivity from 1-thio-ribo- and 1-thio-arabino-glycosides in a one pot reaction under Mitsunobu conditions. The stereoselectivity depends on the substituent bonded to the sulfur and on the reaction conditions, particulary the solvent. From the results obtained it can be concluded that the reaction intermediate is an oxonium cation and not the thiiranium cation. DFT calculations for determining the geometry of reaction intermediates in glycosilation reactions support an average structure between oxonium and thiiranium cation for tetrahydrofurane and tetrahydrothiofene derivatives. This is the result of a weak interaction between the heteroatom and C-1, which helps to stabilize the cation. Electron donor substituents bonded to external heteroatom (R in SR and SeR) or electronwithdrawing groups bonded to O-5, produce an important change in the geometry: the reaction intermediate becomes more like an episulfonium, episelenonium or iodonium cation. The structure of tetrahydropyrrole derivatives is iminium-like. This fact agrees with the electrondonor properties of nitrogen, which are better than those of oxygen and sulfur. When strong electronwithdrawing groups are bound to the endocyclic heteroatom, or they do not have an electron pair, their structures are episulfonium, episelenonium- and iodonium-like cations. Obviously, this is also the case for the carbocyclic derivatives.Next, enantiopure 2,5-dihydrofuran derivatives were prepared from (S)-glycidol by a new reaction sequence involving epoxide opening with a vinylcuprate, selenium induced cyclization to give exclusively the 5-endo product, and selective elimination of selenoxide. Unsaturated acyclonucleosides of Z configuration were obtained in a straightforward way by treating 2.5-dihydrofuran with iodotrimethysilane in the presence of silylated purinic or pyrimidinic bases. The synthetic procedure include two consecutive reactions, dihydrofuran ring-opening by trimethylsilyl iodide and subsequently substitution of iodine by the nucleic base. New strategies have been explored to obtain isonucleosides: In first place have been studied the iodine and selenium-promoted thiocyclization, obtaining the following conclusions: -the iodine and selenocyclization of 1-thio-4-penten-2,3-dioles are totally regio and chemioselective, not being observed in any cyclization by the alcohol.-the 2-thio-4-penten-1-oles, react always for via 5-endo, however the cyclization of the 1-thio-4-penten-2-oles depend on the electrophile.The product 5-exo is obtained in the seleno promoted thiocyclizations and the product 6-endo in the iodine promoted thiocyclizations.-we have synthesized 5-deoxi-5-phenyl-selenenyl-thio-nucleosides for the reaction of the 5-[(phenylselenenyl)methyl]tetrahydrothiofen-3-oles with adenine under Mitsunobu conditions. Finally, the synthesis of 3-methylen-dideoxi-isonucleosides has been explored. The intramolecular cyclization via radical of methylene-aldehydes, induced by SmI2, leads for 3-methylene-1,4-anhydro-pentenoles to low yields and stereoselectivities. These compounds are precursors for 3-methylene-dideoxy-isonucleosides.

No description available.

Al llarg de l’evolució, la natura ha optimitzat els processos biològics mitjançant el reconeixement quiral, arribant així a un molt alt nivell d’especificitat. Només en un organisme unicel·lular es poden donar milers de reaccions diferents, sense que aquestes interfereixin entre elles i a més regulades en tot moment. Per a estudiar els processos que es donen a la natura, poder influir en ells o imitar-los, fet que suposa un gran repte a la ciencia actual, és indispensable tener en compte les interaccions estereoespecífiques. En el camp de la química farmacéutica s’ha comprovat que l’efecte terapèutic d’un fàrmac pot dependre de la quiralitat del compost. Conseqüentment, s’ha desenvolupat un gran interés en la síntesi estereoselectiva, els mètodes de resolució d’enantiòmers, l’anàlisi de la puresa enantiomèrica i la determinació de la configuración absoluta de compostos químics La present Tesi Doctoral se situa dins d’aquests àmbits. En una primera part, es profunditzarà en els mètodos de determinació de la puresa enantiomèrica, una de les línies d‘investigació principals del nostre grup d’investigació: el diseny, la síntesi i l’estudi de nous agents de solvatació quiral (CSA). L’ús d’aquests auxiliars quirals es basa en la formació de complexes diastereoisomèrics amb els dos enantiòmers d’un substrat quiral, permetent així l’enantiodiferenciació mitjançant una tècnica aquiral como la Ressonància Magnètica Nuclear (RMN). Els factors clau que permeten aquesta diferenciació de cada enantiòmero del substrat són una diferent geometria i/o estabilitat de los complexes. El repte a l’hora de dissenyar nous CSA’s és el de poder enantiodiferenciar el màxim nombre de substrats quirals i amb una màxima eficàcia. / During the evolution, nature has optimized biological processes by means of Chiral Recognition, leading in this way to a very high level of specificity. Only in a single cell, thousands of different reactions can be carried out without any kind of interference between them and being regulated all time. In order to study the different processes that take place in the nature, to affect them and copy them, which means a big challenge to the actual science, is essential to take into account the stereospecific interactions. In the field of pharmaceutical chemistry, has been checked that therapeutic effect of a drug could be dependent on the compound. Consequently, the interest in stereoselective chemistry, enantiomerical purity analysis and the determination of the absolute configuration of the compounds has increased a lot. This Doctoral Thesis can be found inside these fields. The first part, will be focused deeply in the study of the enantiomerical purity determination, which is one of the principal areas of our research group: the design, synthesis and study of new Chiral Solvating Agents (CSA’s). The use of these chiral auxiliaries is based on the formation of diastereoisomeric complexes with both enantiomers of a chiral compound, achieving in this way the enantiodiferentiation by using an achiral technique such the NMR. The key factors that allow the differentiation of each enantiomer of the substrate are,the different geometry and/or stability of each complex. The challenge when designing new CSA’s is to be able to differentiate the maximum number of substrates and with the maximum efficiency.

Nucleosides analogues have become an important class of agents for both viral and cancer chemotherapy. Bicyclic nucleosides have restricted conformational mobility, and have been widely used in the synthesis of new oligonucleotides. In this Ph D we've developed a new synthetic strategy for the synthesis of new bicyclic nucleosides by using glucose as starting material. Our synthesis is based in the obtention of a bicyclocarbohydrate through the transformation of a cyclic sulphite by treatment in basic media. The coupling of the bicyclic carbohydrate with the nitrogenated base has been accomplished using Niedballa and Vorbrüggen conditions. Bicyclic analogues of ddC and ddA have been obtained with good yields after conventional transformations. Conformational analyses of these compounds have been done with different experimental procedures and applying PSEUROT program. In vitro essays of our compounds gave no biological activity.Some branched nucleosides are effective against different kinds of viruses and bacterias. Particularly, some natural psiconucleosides are potent antibiotics and/or antitumoral drugs. In our research, we've been interested in the obtention of new nucleosides branched at the anomeric position, using mannitol or glycidol as starting materials. The key step of this synthesis was the obtention of the tetrahydrofuran unit through the cyclization of an alquenpoliol induced by iodine electrophiles. This compound has been transformed into an exoglycal by the treatment in basic media. The activation of the exocyclic double bond with a fluorine or an iodine electrophile followed by the nucleophilic attack of a nitrogenated base have led to the desired 1'-fluoromethyl and 1'-iodomethyl-nucleosides.2',3'-dideoxynucleosides are generally unstable because of the hydrolitic cleavage of the glycosidic bond. Isonucleosides are synthetic nucleosides with the nitrogenated base anchored at position 2' or 3', and are stable from the hydrolitic cleavage. In this Ph D, we've synthesized a new class of 2'-iso-2'-branched-nucleosides. The obtention of these compounds was planned through the activation of an exocyclic double bond with an electrophile, followed by the nucleophilic attack of a nitrogenated base. The tetrahydrofuran ring has been prepared through a radical cyclization of a propargyltioether or a propargylsulfone. / Les infeccions d'origen víric constitueixen actualment una causa molt important de malaltia i de mortalitat en tot el mon. Des de finals del segle XIX la vacunació ha constituït la primera resposta terepèutica eficaç contra la patogènesi viral, havent repotat nombrosos èxits en el tractament de diverses malalties. Actualment però, aquesta aproximació immunoterapèutica es veu limitada, fet que ha propiciat el desenvolupament de nous fàrmacs d'origen sintètic per a tractar aquest tipus de malalties. En aquest sentit, els anàlegs de nucleòsids ocupen un lloc preponderant en la llista de molècules aprovades per a ser utilitzades en clínica humana. En concret, aquests productes s'empren en el tractament de malaties com la SIDA i en diferents tipus de càncers i tumors.Els nucleòsids bicíclics tenen mobilitat conformacional restringida, i han estat àmpliament utilitzats en la síntesi de nous oligonucleòtids. En aquesta Tesi Doctoral s'ha desenvolupat una estratègia de síntesi de nous nucleòsids bicíclics, emprant la glucosa com a producte de partida. L'estratègia sintètica emprada transcorre a través d'un sulfit cíclic que condueix eficaçment a l'obtenció del biciclocarbohidrat mitjançant un tractament en medi bàsic. L'acoblament del carbohidrat bicíclic amb les diferents bases nitrogenades s'ha portat a terme emprant les condicions de Niedballa i Vorbrüggen, obtenint-se eficaçment els nucleòsids bicíclics anàlegs del ddC i del ddA després d'una sèrie de transformacions sintètiques convencionals. L'estudi conformacional dels compostos obtinguts s'ha realitzat emprant diferents tècniques experimentals i programes de càlcul. Els compostos preparats no han mostrat activitat inhibitòria contra els virus HIV i HBV en els assajos realitzats in vitro.Alguns nucleòsids que incorporen ramificacions en diferents posicions de l'anell de carbohirat han resultat ser eficaços contra diferents virus i bacteris. En aquest sentit, hem realitzat la síntesi de nous nucleòsids ramificats en posició anomèrica emprant el glicidol o el manitol com a productes de partida. L'etapa clau d'aquesta síntesi consisteix en l'obtenció de la unitat de tetrahidrofurà mitjançant una reacció de ciclació d'un alquenpoliol induïda per electròfils de iode. Aquest compost s'ha transformat en un exoglical mitjançant un tractament en medi bàsic. L'activació del glical exocíclic amb un reactiu electròfil de iode o fluor seguida de l'atac nucleòfil d'una base nitrogenada ha permès d'obtenir eficaçment l'1'-fluorometil i l'1'-iodometilnucleòsid d'interés.Els 2',3'-didesoxinucleòsids solen ser inestables front a la ruptura hidrolítica de l'enllaç glicosídic. Per tal de solventar aquesta deficiència s'ha desenvolupat la síntesi dels isonucleòsids, en els quals la base nitrogenada està ancorada als carbonis 2' o 3', mentres que es manté la relació cis amb el grup hidroximetil. Tenint en compte aquests antecedents, s'ha realitzat la síntesi de nous 2'-isonucleòsids ramificats en la posició 2'. L'obtenció d'aquests compostos s'ha plantejat a partir de l'activació d'un doble enllaç exocíclic amb un reactiu electròfil i posterior atac nucleòfil d'una base nitrogenada. L'anell de tetrahidrofurà s'ha preparat mitjançant una reacció de ciclació radicalària reductiva a partir d'un propargiltioéter o bé d'una propargilsulfona. / Las infecciones de origen vírico constituyen actualmente una causa muy importante de enfermedad y mortalidad en todo el mundo. Desde finales del siglo XIX la vacunación ha constituído la primera respuesta terapéutica eficaz contra la patogénesis viral, habiendo reportado numerosos éxitos en el tratamiento de numerosas enfermedades. Actualmente, esta aproximación inmunoterapéutica se ve limitada, hecho que ha propiciado el desarrollo de nuevos fármacos de origen sintético para tratar estas enfermedades. En este sentido, los análogos de nucleósidos ocupan un lugar preponderante en la lista de moléculas aprobadas para ser utilizadas en clínica humana. En concreto, estos productos se utilizan en el tratamiento de enfermedades como el SIDA y en diferentes tipos de cáncer y de tumores.Los nucleósidos bicíclicos tienen movilidad conformacional restringida, y han sido ampliamente utilizados en la síntesis de nuevos oligonucleótidos. En esta Tesis Doctoral se ha desarrollado una estrategia de síntesis de nuevos nucleósidos bicíclicos, utilizando la glucosa como producto de partida. La estrategia sintética utilizada transcurre a través de un sulfito cíclico que conduce eficazmente a la obtención del biciclocarbohidrato mediante un tratamiento en medio básico. El acoplamiento del carbohidrato bicíclico con las diferentes bases nitrogenadas se ha llevado a cabo empleando las condiciones de Niedballa y Vorbrügen, obteniéndose eficazmente los nucleósidos bicíclicos análogos del ddC y del ddA después de una serie de transformaciones convencionales. El estudio conformacional de los compuestos obtenidos se ha realizado empleando diferentes técnicas experimentales y programas de cálculo. Los ensayos in vitro realizados a partir de estos compuestos han demostrado que no poseen actividad biológica.Algunos nucleósidos que incorporan ramificaciones en diferentes posiciones del anillo de carbohidrato han resultado ser eficaces contra diferentes virus y bacterias. En este sentido, hemos realizado la síntesis de nuevos nucleósidos ramificados en posición anomérica empleando el glicidol o el manitol como productos de partida. La etapa clave de esta síntesis consiste en la obtención de la unidad de tetrahidrofurano mediante una reacción de ciclación de un alquenpoliol inducida por electrófilos de yodo. Este compuesto se ha transformado en un exoglical mediante un tratamiento en medio básico. La activación del glical exocíclico con un reactivo electrófilo de yodo o de fluor seguida del ataque nucleófilo de una base nitrogenada ha permitido obtener eficazmente los 1'-yodometil y 1'-fluorometilnucleósidos de interés.Los 2',3'-didesoxinucleósidos suelen ser inestables frente a la ruptura hidrolítica del enlace glicosídico. Con el fin de solventar esta deficiencia se ha desarrollado la síntesis de isonucleósidos, en los cuales la base nitrogenada está anclada a los carbonos 2' o 3' mientras que se mantiene la relación cis con el grupo hidroximetilo. Teniendo en cuenta estos antecedentes, se ha realizado la síntesis de nuevos 2'-isonucleósidos ramificados en la posición 2'. La obtención de estos compuestos se ha planteado a partir de la activación de un doble enlace exocíclico con un reactivo electrófilo y posterior ataque nucleófilo de una base nitrogenada. El anillo de tetrahidrofurano se ha preparado mediante una reacción de ciclación radicalaria reductiva a partir de un propargiltioéter o bien de una propargilsulfona.

Stereoselective Synthesis of 2-DeoxyoliogosaccharidesAutor: Omar Boutureira MartínLa tesi s'emmarca dins el camp de la síntesis de carbohidrats i glicoconjugats i mes concretament sobre la síntesi de 2-desoxi-glicòsids i oligosacàrids, que son unitats estructurals presents en substàncies biològicament actives i/o productes naturals com antitumorals, antibiòtics, agents antiparasitaris, cardiotònics...i a més a més són difícils d'obtenir a partir de carbohidrats naturals. D'aquesta forma en aquesta tesi s'aborda la síntesis de 2-desoxi-2-iodo-1-tiopiranósids com a nous dadors de glicosil i la seva aplicació en la síntesis estereoselectiva d'oligosacàrids i glicòsids. Aquest dadors de glicosil es caracteritzen per la presència d'un grup fenilsulfanil com a grup sortint en la posició anomèrica (C1) i un grup iode en el C2 que actua com element de control en la reacció de glicosilació. La memòria s'ha organitzat en una introducció general un capítol d'objectius, i quatre capítols on s'exposen i discuteixen els resultats obtinguts amb les seves corresponents conclusions.La introducció (Capítol 1) tracta sobre els mètodes de síntesi de 2-desoxiglicòsids de configuracions  i ,. D'aquesta forma es fa una revisió dels mètodes desenvolupats fins avui per la síntesis d'aquest glicòsids. Lligat amb aquests mètodes anteriors, en els objectius (Capítol 2) es posa de manifest la necessitat d'arribar a un nou mètode de síntesis de 2-desoxicarbohidrats que permeti assolir totes les configuracions de piranòsids possibles. En el Tercer capítol es desenvolupa el nou mètode d'obtenció de 2-desoxi-2 iodo-1-tioglicòsids que després es faran servir com a dadors de glicosil. A partir de pentoses de totes les configuracions i diferentment protegides es van estudiar diferent mètodes d'olefinació per tal d'obtenir polihidroxihexenilsulfurs. El mètode més eficaç en termes de rendiment i estereoselectivitat fou la olefinació amb òxid de fosfina (reacció de Wittig-Horner-WH). Aquests alquenols es van ciclar amb electròfils de iode, conduint de forma regioselectiva als 2-desoxi-2-iodo-1 tiopiranòsids. Aquest compostos es van utilitzar com dadors de glicosil i es van fer reaccionar amb colesterol com a model d'aglicona de diferents compostos bioactius i amb un glucòsid com a model de síntesi d'oligosacàrid.Donat que la reacció de ciclació i la de glicolació eren activades per el mateix tipus de reactiu, es va pensar en realitzar la síntesi dels 2-desoxi-2-iode-glicòsids de forma consecutiva sense aïllar el tioglicòsid intermedi. Aquest procediment va resultar un èxit conduint al producte final con rendiments mol millors amb estereoselectivitats similars. En el Quart capítol se estudia las mateixes reaccions que abans però emprant seleni en lloc de sofre i/o iode. Així, en primer lloc s'estudia la reacció de ciclació dels alquenols obtinguts en Capítol 3, però induïda per reactius electròfils de seleni. Se estudia com l'estructura del substrat afecta a la reacció. S'observa que en funció del substrat es formen principalment glicals o inclús selenoglicals. Solament s'obtenen els corresponents 2-desoxi-2-fenilselenenil-tioglicòsids quan existeixen grups protegits amb grups isopropilidé. En aquestos casos però els productes de ciclació amb seleni à la posició 2 son també excel.lents glicosil dadors, i el control de l'estereoselectivitat de la reacció es similar a quan s'utilitza iode.En la segona part d'aquest Capítol s'estudien mètodes de síntesi de selenoalquens, concluint que la reacció es particularment difícil en el cas dels sucres i que també la reacció de W-H es la més apropiada. En Capítol 5, aborda el estudi d'un nou mètode de síntesi de sulfanilalquens derivats de carbohidrats mitjançant la reacció de metatesi creuada amb catalitzadors de ruteni amb lligands carbè. La reacció es conegut que presenta elevada dificultat quan s'utilitzen alquens rics en densitat de càrrega com es el cas dels vinilèters o vinilsulfurs, però s'han aconseguit rendiments moderats dels compostos objectiu utilitzant microonas com font de calor i el ús de catalitzadors comercials. En el Capítol 6 s'exposa la síntesi de glicals a partir del 1-tio-2-desoxi-2 iodo-piranosids. El glicals són compostos molt versàtils i útils en la síntesis de carbohidrats i amb el procediment desenvolupat en aquest capítol s'arribà a obtenir glicals de configuracions difícils d'obtenir per altres mètodes, com el D-allal i el D-gulal. A més, en una segona part del capítol tercer, aplicant un procediment de glicosilació estàndard per a com el de Gin ("dehydrative glycosylation") s'obtenen a partir de 2 iodolactols diversos compostos com a 2 iodoglicals, glicals o 1,1'-disacàrids. En conjunt i com resultat del treball de recerca desenvolupat s'han posat a punt un nou mètode de síntesi de 2-desoxiglicòsids i 2-desoxi-oligosacàrids, compatible amb totes les configuracions dels sucres i que consta de tres reaccions olefinació de pentoses, ciclació intramolecular induïda per electròfils i glicosilació. Les dues ultimes etapes poden ser realitzades en un sol matràs de forma consecutiva. El estudi d'aquest mètode ha suposat el posar a punt reaccions d'obtenció de sulfanil i selenenil alquens, els primer per dos procediments diferents (W-H i metatesi creuada), ciclació intramolecular regio i estereoselectiva induïda per electròfils de iode i seleni, y la glicosilació a partir de nous dadors de glicosil (2-deoxi-2-iodo-tioglicòsids i 2-desoxi-2-fenilselenenil-tioglicòsids). Finalment, El sulfanil alquens preparats han estat utilitzats per posar a punt un nou mètode de síntesi de glicals que permet acce3dir a glicals de totes les configuracions. Els glicals per altra banda son intermedis de síntesi estratègics in síntesi orgànica. Així doncs es pot considerar que els objectius científics plantejats per aquesta Tesi ha sigut àmpliament assolits. / Stereoselective Synthesis of 2-DeoxyoliogosaccharidesAutor: Omar Boutureira Martín The research described in this thesis aims to investigate a new method for the stereoselective synthesis of 2-deoxyglycosides and oligosaccharides based on a new access to 2-deoxy-2-iodo- and 2-deoxy-2-phenylselenenyl glycosyl donors that would not be limited by the availability of pyranoid glycals and by the stereoselective addition of electrophiles. Chapter 3 describes our investigation into the application of the general procedure for the stereoselective synthesis of 2-deoxy-2 iodo-hexopyranosyl glycosides from furanoses. The procedure involves three reactions: Wittig-Horner olefination to give alkenyl sulfanyl derivatives, electrophilic iodine-induced cyclization to give phenyl 2-deoxy-2-iodo-1-thiopyranosides, a new type of glycosyl donor, and glycosylation. The olefination reaction afforded alkenyl sulfanyl derivatives in good to excellent yields, except in cases where the conformational freedom is constrained by cyclic protecting groups such as 3,4-O-isopropylidene. The cyclization reaction proceeds with complete regio- and stereoselectivity. The reaction proceeds exclusively as 6-endo cyclization to give phenyl 1-thiopyranoside derivatives. The stereochemistry of the iodine at C-2 is always cis to the neighboring alkoxy group, except for lyxo derivatives which lack cyclic protecting groups. This is a key point in the overall process because the iodine controls the stereoselectivity of the glycosylation reaction. The yield of the cyclization depends on the configuration of the starting material; it is very good for substrates with a ribo or xylo configuration, but more modest for those with an arabino or lyxo configuration. The glycosylation reaction proceeded with good yields and good to excellent stereoselectivities. The glycosidic bond created in the major isomers was always trans to the iodine at C-2. Although phenyl 2-deoxy-2-iodo-1-thioglycosyl donors of all configurations can be accessed using the proposed procedure, it is particularly effective in providing 2-deoxy-2 iodo-β-D-gulo- and -β-D-allo-glycosides. These glycosides are precursors of 2-deoxyglycosides of ribo and xylo configuration, which are difficult to obtain by the classical methodology starting from glycals. Since 2-deoxy-2-iodo-1-thioglycosides are activated in conditions similar to those used to induce the cyclization, 2-deoxy-2-iodopyranosides were synthesized from sulfanyl alkenes using a "one pot" consecutive cyclization and glycosylation process. The "one pot" procedure has the advantage that it starts directly from the very stable acyclic alkenyl sulfide precursors and does not require isolation of the glycosyl donors. The overall strategy is fairly straightforward and operationally simple. Compared with the stepwise procedure, the "one pot" process gave significantly improved yields with similar or slightly lower selectivities. Furthermore, the "one pot" procedure was successfully applied to the synthesis of 2-deoxy- and 2,6-dideoxyglycosides. Chapter 4 describes our investigation into the application of the general procedure for the stereoselective synthesis of 2-deoxy-2 phenylselenenyl-hexopyranosyl glycosides from furanoses. We developed 2-deoxy-2-phenylselenenyl-1-thioglycosides as a new class of glycosyl donors that provide access to 2-deoxyglycosides. The cyclization reaction proceeds with complete regio- and stereoselectivity enhanced by employing 3,4-O-isopropylidene as a cyclic bifunctional protecting group. We have also demonstrated that the glycosylation of 2-deoxy-2-phenylselenenyl-1-thioglycosides is highly substrate dependent. Although glycosylation products of all configurations can be accessed by employing the present methodology, it is particularly effective in providing 2-deoxy-2-phenylselenenyl--D-gulo- and --D-allo-glycosides. In particular, regardless of the nature of the solvent employed, the high β-selectivity observed in gulo (α/β ratio 1:14) and more modest in allo (α/β ratio 1:4) series is comparable to that previously observed for analogous glycosylation reactions of 2-deoxy-2-iodo-1-thio-D-gulo- (α/β ratio 1:16) and -D-allo-glycosyl donors (α/β ratio 1:6). Furthermore, the use of phenylselenenyl group at C-2 gave us some insight into the likely pathway of glycosylation reactions by using 2-deoxy-2-phenylselenenyl-1-thioglycosyl donors. Since the stereoselectivity observed is similar to that obtained using 2-deoxy-2-iodo-1-thioglycosides it can be concluded that this explanation is general for the different glycosylations assisted by chalcogens and halogens at C-2. Since 2-deoxy-2-iodo- and 2-deoxy-2-phenylselenenyl-1-thioglycosides have been evaluated as a new class of glycosyl donors, we became interested in the preparation of other useful glycosyl donors such as 2-deoxy-2-iodo-1-selenoglycosides, and exploit their higher reactivity in developing milder and orthogonal stereoselective glycosylation protocols by using this methodology. Thus, carbohydrate-based vinyl selenides of arabino, ribo, and 2-deoxy-ribo configurations were prepared by Wittig-type reactions of various protected furanoses. Moderate yields were always obtained due to nature and reactivity of both carbohydrate lactols and selenium-based olefinating reagents under the conditions tested. The reaction with electrophiles proved to be challenging and no cyclization products were obtained. The preparation of vinyl selenides proved to be much more difficult than the related vinyl sulfides, which can be prepared in good yields using Wittig-Horner reaction. Chapter 5 reports olefin cross metathesis reaction between carbohydrate-derived hydroxy alkenes and electron-rich olefinic partners with commercially available ruthenium-based catalysts. Microwave irradiation effectively accelerates the cross metathesis reaction of electron-rich olefins although some of the conversions remained low. Cross metathesis can only be achieved with hydroxy alkenes derived from 2-deoxysugars. In contrast, the hydroxy alkenes bearing an allylic alkoxy group neither isomerizes nor couples under similar conditions. Chapter 6 reports a new method for accessing pyranoid glycals of different configurations by a short route that uses readily available starting materials, and conventional transformations. Our method is particularly valuable for the synthesis of non-readily accessible glycals such as D-allal and D-gulal that are valuable products to prepare some oligosaccharide molecules with biologically interesting properties. A series of 2-deoxy-2-iodopyranoses were evaluated as precursors that provide access to pyranoid glycals and 2-iodoglycals from sulfanyl alkenes. This synthetic route involves consecutive cyclization and hydrolysis reactions followed by treatment of the resulting lactol under Gins' dehydrative glycosylation conditions. Despite the fact that this procedure has proved to be an efficient and general glycosylation method, its application to 2-deoxy-2-iodopyranoses did not afford the expected products. Although the observed product distribution (glycals, 2-iodoglycals, and 1,1'-disaccharides) revealed that this reaction is very sensitive to the configuration of the 2-deoxy-2-iodopyranose, 2-iodo pyranoid glycals can be almost exclusively obtained in good yields by employing 3,4-O-isopropylidene as a cyclic bifunctional protecting group.

L'obtenció de precursors de lactones i d'alcohols asimètrics té gran valor ensíntesi orgànica ja que són intermediaris clau per a la preparació de moltscompostos bioactius, com medicaments, agroquímics i additius alimentaris. Toti que es disposa d'un gran nombre de reaccions selectives per a moltesnecessitats sintètiques, és encara necessari millorar i trobar nous processos quanes vol disposar de productes amb una estereoquímica definida, a més de trobarnous sistemes més respectuosos amb el medi ambient i la salut humana.En aquesta tesi es presenten diferents aproximacions per a l'obtenció d'alcoholsquirals i de precursors de lactones. Una de les aproximacions consisteix en unmètode quimio-enzimàtic, amb un primer pas de síntesi d'èsters α-funcionalitzats seguit d'una hidròlisi estereoselectiva d'aquests èsters amblipases per a l'obtenció d'halohidrines quirals. Es va estudiar l'aplicabilitat delslíquids iònics, l'ús de reactius poc contaminants i l'ús d'enzims comercials iresting-cells d'origen fúngic. Aquesta aproximació ha permès l'obtenció del S-1-cloro-2-octanol i el S-1-bromo-2-octanol. La segona aproximació consisteixen la utilització d'oxidoreductases per a la biotransformació de cetonesproquirals. Aquestes estan presents en cèl·lules en creixement de noves soquesfúngiques aïllades com a endòfits de plantes. S'ha trobat una soca de Rhizopusoryzae amb activitat biocatalítica per a l'obtenció d'alcohols quirals. / La obtención de precursores de lactonas y de alcoholes asimétricos tiene granvalor en síntesis orgánica ya que son intermedios clave para la preparación demuchos compuestos bioactivos, como medicamentos, agroquímicos y aditivosalimentarios. Aunque se dispone de un gran número de reacciones selectivaspara muchas necesidades sintéticas, aún es necesario mejorar y encontrar nuevosprocesos cuando se quiere disponer de productos con una estereoquímicadefinida, además de encontrar nuevos procesos más respetuosos con el medioambiente y la salud humana.En la presente tesis se describen varias aproximaciones para la obtención dealcoholes quirales y precursores de lactonas. Una de las aproximaciones consisteen un método quimio-enzimático, con una primera etapa de síntesis de ésteres α-funcionalizados seguida de una hidrólisis estereoselectiva de estos ésteres conlipasas para la obtención de halohidrinas quirales. Se estudió la aplicabilidad delos líquidos iónicos, el uso de reactivos poco contaminantes y el uso de enzimascomerciales y resting-cells de origen fúngico. Esta aproximación ha permitido laobtención del S-1-cloro-2-octanol y el S-1-bromo-2-octanol. La segundaaproximación consiste en la utilización de oxidoreductasas para labiotransformación de cetonas proquirales. Dichas enzimas están presentes encélulas en crecimiento de nuevos microorganismos aislados como hongosendófitos de plantas. Se ha encontrado una cepa de Rhizopus oryzae conactividad biocatalítica para la obtención de alcoholes quirales. / Asymmetric lactones and alcohols are valuable building blocks in organicchemistry applicable to the synthesis of many bioactive compounds such asdrugs, agrochemicals and food additives. There are a large range of selectiveorganic reactions available for most synthetic needs, but there is still one weakarea in organic chemical synthesis where stereochemistry is involved. Inaddition, there is a need to develop new syntheses and processes less hazardousto human health and the environment.This thesis reports diverse approaches to prepare chiral alcohols and lactonesprecursors. The first one consists of a chemo-enzymatic method to synthesisechiral halohydrins. This process implies a first step of synthesis of α-functionalesters followed by a stereoselective hydrolysis by lipases. The suitability ofionic liquids as reaction media, the use of less polluting reagents, and theapplication of commercial enzymes and resting-cells from fungus were studied.This methodology permits the preparation of S-1-chloro-2-octanol and S-1-bromo-2-octanol. The second approach consists of the biotransformation ofprochiral ketones by oxidoreductases from new endophytic fungus strainsisolated from diverse plants. One Rhizopus oryzae strain was found to be aputative biocatalyst to provide chiral alcohols.