Depuis plusieurs décennies, les polyesters aliphatiques (polycaprolactone (PCL), polylactide (PLA), polyglycolide (PGA)) et leurs copolymères ont été retenus pour des applications médicales grâce à leur biodégradabilité et leur biocompatibilité. Parmi leurs applications médicales, on s’intéresse ici à la délivrance des médicaments par des copolymères amphiphiles et à l’ingénierie tissulaire. Les polyesters aliphatiques souffrent cependant d’une hydrophobie importante et de l’absence de groupes fonctionnels. Pour pallier ces problèmes, plusieurs stratégies demodifications chimiques ont été proposées dans la littérature parmi lesquelles on cite : l’hydrolyse, la modification par plasma, la post-polymérisation alcyne azoture et la modification photochimique thiol-yne. Ces modifications servent à introduire des polymères hydrophiles (ex. le polyéthylène glycol) ou des groupes fonctionnels qui peuvent améliorer la biocompatibilité de polyesters. Dans ce manuscrit, on s’intéresse à la modification de la PCL et du PLA par voie photochimique thiol-yne qui présente l’avantage d’être rapide, versatile, applicable en solution comme en surface et de ne pas nécessiter l’utilisation d’un catalyseur métallique qui peut être nocif pour les applications médicales. Dans une première partie, la modification de la PCL a été faite en solution et des copolymères amphiphiles PCL-g-PEG ont été synthétisés. La stratégie de greffage « grafting to » en deux étapes a été choisie en partant de polymères commerciaux. Une optimisation des conditions de modification par voie anionique de PCL, suivi d’une photoaddition thiol-yne, nous a permis d’obtenir des copolymères avec des balances hydrophiles/hydrophobes contrôlées. L’impact de l’hydrophilie des copolymères sur la formation de nanoobjets, leurs concentrations d’aggrégation critique et leurs tailles a été étudié. L’encapsulation de curcumine comme agent anticancéreux et la cytotoxicité des nanovecteurs envers des cellules cancéreuses ont été vérifiées. Dans un second temps, ces copolymères ont été décorés par un peptide de ciblage et un peptide clivable enzymatiquement en vue de leur utilisation dans des traitements anticancéreux. L’effet biologique de ces copolymères encapsulant des principes actifs est vérifié in vitro sur des cellules cibles exprimant plus ou moins d’intégrines ou de métalloprotéases. Dans une seconde partie, des fibres PLA ont été modifiées en surface par des nanoparticules inorganiques afin de générer des hybrides covalents d’intérêts pour des applications en ingénierie tissulaire. De manière analogue aux modifications en solution, ces hybrides ont été obtenus en deux étapes par modification par voie anionique de nanofibres de PLA, suivi par un greffage covalent de nanoparticules d’oxyde de fer en suivant une stratégie photochimique thiol-yne. / For decades, aliphatic polyesters (polycaprolactone (PCL), polylactide (PLA), polyglycolide (PGA)) and their copolymers have been selected for medical applications because of their biodegradability and their biocompatibility. Among their medical applications, we are interested in drug delivery system based on amphiphilic copolymers and tissue engineering. However, aliphatic polyesters suffer from significant hydrophobicity and the absence of functional groups. To overcome these drawbacks, several strategies ofchemical modifications have been reported in literature among which we present: hydrolysis, plasma modification, post polymerization modification by copper catalyzed azide alkyne cycloaddition and thiol-yne post polymerization modification. These modifications have been used to introduce hydrophilic polymers (eg. polyethylene glycol) or functional groups on the polyester chains that can enhance the biodegradability of polyesters. In this manuscript, we are interested in modifying PCL and PLA chains by thiol-yne photochemical route. This method is rapid, versatile, applicable in solution as well as on surface and it does not require the use of a metallic catalyst which can be harmful for medical applications. First, PCL modification was done in solution and amphiphilic copolymers PCL-g-PEG were synthesized. The strategy “grafting to” in two steps has been selected starting from commercial polymers. Conditions optimization of anionic activation, followed by thiol-yne photoaddition, allowed us to obtain copolymers with controlled ratios hydrophilic/hydrophobic. The impact of copolymers hydrophilicity on nanoobjets formulation, critical micelle concentration and sizes was studied. Curcumin encapsulation as an anticancer agent and nanocarriers cytotoxicity towards cancer cells were verified. In addition, these copolymers were then decorated with a targeting peptide and an enzymatically cleavable peptide in the aim of using them in cancer treatment. The biological effect of anticancer loaded copolymer was verified in vitro on target cells expressing more or less integrins or metalloproteases. Second, PLA fibers were modified with inorganic nanoparticles and generate covalent hybrids for purposes in tissue engineering of neuronal cells. Analogously to the solution modification, these hybrids were obtained in two steps by anionic activation of PLA fibers, followed by covalent grafting of iron oxide nanoparticles according to a thiol-yne photochemical strategy.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2016MONTT209 |
| Date | 01 September 2016 |
| Creators | Al Samad, Assala |
| Contributors | Montpellier, Université libanaise, Nottelet, Benjamin, El Omar, Fawaz |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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