Il a été démontré que la sirtuine 1 (Sirt-1), une histone désacétylase de classe III, est
surexprimée dans le coeur des rats spontanément hypertendus (SHR). Nous avons récemment
montré que les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) des SHR présentent une
expression accrue de Sirt-1 par rapport aux rats Wistar Kyoto (WKY) de même âge qui contribue
à l’augmentation de la régulation de la protéine Giα impliquée dans la pathogenèse de
l'hypertension. La présente étude a été effectuée pour étudier le rôle de l'augmentation de
l'expression de la Sirt-1 dans la pathogenèse de l'hypertension chez les SHR et pour explorer les
mécanismes moléculaires impliqués dans cette réponse. Dans cette étude, un inhibiteur sélectif
de la Sirt-1, EX-527 (5 mg/kg de poids corporel), a été injecté par voie intrapéritonéale chez des
rats SHR adultes de 8 semaines et des rats WKY de même âge, deux fois par semaine pendant 3
semaines. La pression artérielle (PA) et la fréquence cardiaque ont été mesurées deux fois par
semaine par la méthode non invasive du brassard autour de la queue. Le traitement avec
l’inhibiteur spécifique de la Sirt-1, l'EX-527, a atténué les augmentations de PA (de 76 mmHg) et
de fréquence cardiaque chez les rats SHR. La surexpression de Sirt-1 et des protéines Giα dans
le coeur, les CMLV et l'aorte a été atténuée au niveau des contrôles par l'inhibiteur de la Sirt-1.
L'inhibition de la Sirt-1 a également atténué les niveaux accrus des anions superoxydes,
l’activité de la NADPH oxydase et la surexpression des sous-unités de la NADPH oxydase ; les
protéines Nox2, Nox4 et P47phox dans les CMLV isolées des SHR traités par l’EX-527. De plus,
les niveaux réduits du monoxyde d'azote synthase endothélial (eNOS) et du monoxyde d'azote
(NO) et les niveaux accrus de la peroxynitrite (ONOO-) dans les CMLV des SHR ont également
été rétablis à des niveaux contrôles par l'inhibiteur de la Sirt-1. Ces résultats suggèrent que
l'inhibition de la surexpression de la Sirt-1, en diminuant les niveaux accrus des protéines Giα et
du stress nitro-oxydant, atténue la PA élevée chez les rats SHR. Il est donc possible de suggérer
que les inhibiteurs de la Sirt-1 puissent être utilisés comme des agents thérapeutiques dans le
traitement des complications cardiovasculaires associées à l'hypertension. / Sirtuin-1 (Sirt-1), class III histone deacetylase, has been shown to be overexpressed in hearts
from spontaneously hypertensive rats (SHR). We recently showed that vascular smooth muscle
cells (VSMC) from SHR exhibit enhanced expression of Sirt-1 as compared to age-matched
Wistar Kyoto (WKY) rats, which contributes to the upregulation of Giα protein implicated in the
pathogenesis of hypertension. The present study was undertaken to investigate the role of
upregulated Sirt-1 expression in the pathogenesis of hypertension in SHR and to explore the
underlying molecular mechanisms involved in this response. For this study, a selective inhibitor
of Sirt-1, EX-527 (5mg/kg of body weight), was injected intraperitoneally into 8-week-old adult
SHR and age-matched WKY rats twice per week for 3 weeks. The blood pressure (BP) and heart
rate was measured twice a week by the CODA™ non-invasive tail cuff method. Treatment of
SHR with Sirt-1-specific inhibitor, EX-527, attenuated high BP by 76 mmHg and inhibited the
augmented heart rate. The overexpression of Sirt-1 and Giα proteins in heart, VSMC and aorta
was attenuated to the control levels by Sirt-1 inhibitor. Inhibition of Sirt-1 also attenuated the
enhanced levels of superoxide anion, NADPH oxidase activity and the overexpression of NADPH
oxidase subunits; Nox2, Nox4 and P47phox proteins in VSMC isolated from EX-527-treated SHR.
Furthermore, the decreased levels of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and nitric oxide
(NO) and increased levels of peroxynitrite (ONOO-) in VSMC from SHR were also restored to
control levels by Sirt-1 inhibitor. These results suggest that the inhibition of overexpression of
Sirt-1 through decreasing the enhanced levels of Giα proteins and nitro-oxidative stress
attenuates the high BP in SHR. It may thus be suggested that inhibitors of Sirt-1 may have the
potential to be used as therapeutic agents in the treatment of cardiovascular complications
associated with hypertension.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/24515 |
| Date | 05 1900 |
| Creators | Arifen, Mst Nahida |
| Contributors | Anand-Srivastava, Madhu, Srivastava, Ashok |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
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