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Previous issue date: 2017-08-09 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Neurological disorders are a group of conditions that manifest early in the development of the
child, so that delayed neuropsychomotor development (ADNPM) and intellectual disability (ID)
can impair cognitive, language, motor and social behavior. The etiology of ID is quite
heterogeneous and prenatal, perinatal and postnatal factors are associated with an increased risk of
this deficiency. However, 30 to 50% of the cases remain with the unknown etiology. In this
context, the main objective of this study was to identify submicroscopic genomic alterations
(<5Mb) by means of microarray chromosomal analysis (CMA) in patients with clinical indication
of ADNPM and/or ID, sent by attending physicians of the state public health network of Goiás. We
analyzed 149 cases of both sexes. Of the total number of patients, 47 had the diagnosis clarified
using cytogenetics by G banding. Of 102 patients with an incomplete diagnosis, 72 agreed to
participate in the present study and, therefore, performed the CMA. The elucidation of the
diagnosis by CMA was possible in 22 patients. Among the results obtained, three rare cases were
selected to compose this thesis. The first case is from a patient in whom a de novo
microduplication of 0.45 Mb in the 5q35.2q35.3 region containing the NSD1 gene was identified.
The effect of the dosing of this gene has been related to Sotos Syndrome and its inverted
phenotype. The second case shows the molecular detection of an absent allele on the X
chromosome and the presence of 28 CGG repeats in FMR1 gene in the present allele. The CMA
showed that the patient had a de novo microdeletion of 4.176 Mb in the Xq27.3-q28 region that
affected 34 genes, including five genes (TMEM185A, TMEM257, FMR1, IDS, and FMR2) that
were directly correlated with ID phenotypes and neurological disorders. The third case is a de novo
microdeletion of 1.59 Mb in the 1p32.3 region involving the DHCR24 gene, which causes a gene
dosage effect influencing the activation of enzymes that cause desmosterolosis, which is a
desmosterol conversion disorder in cholesterol. Thus, the results of this thesis showed the
relevance of the use of the CMA technology to diagnose patients with clinical signs of ADNPM
and/or ID that presented karyotype without alterations, evidencing the importance of this
technology for public health. / Os distúrbios neurológicos constituem um grupo de condições que se manifestam precocemente
durante o desenvolvimento da criança, de forma que o atraso do desenvolvimento neuropsicomotor
(ADNPM) e a deficiência intelectual (DI) podem acarretar prejuízo às funções cognitivas, de
linguagem, motricidade e comportamento social. A etiologia da DI é bastante heterogênea e fatores
pré-natais, perinatais e pós-natais estão associados ao aumento do risco dessa deficiência. No
entanto, 30 a 50% dos casos permanecem com a etiologia desconhecida. Neste contexto, o objetivo
principal deste estudo foi identificar alterações genômicas submicroscópicas (<5Mb) por meio da
análise cromossômica por microarranjos (CMA) em pacientes com indicação clínica de ADNPM e/ou DI, encaminhados por médicos assistentes da rede pública de saúde do Estado de Goiás.
Foram analisados 149 casos, de ambos os sexos. Do total de pacientes, 47 tiveram o diagnóstico
esclarecido utilizando-se a citogenética por bandeamento G. Dos 102 com diagnóstico não
concluído, 72 concordaram em participar da presente pesquisa e, portanto, realizaram o CMA. A
elucidação do diagnóstico pelo CMA foi possível em 22 pacientes. Dentre os resultados obtidos,
foram selecionados três casos raros para compor esta tese. O primeiro caso é de um paciente em
que foi identificada uma microduplicação de novo de 0,45 Mb na região 5q35.2q35.3, contendo o
gene NSD1. O efeito da dosagem deste gene tem sido relacionado à síndrome de Sotos e ao seu
fenótipo invertido. O segundo caso apresenta a detecção molecular de um alelo ausente no
cromossomo X e a presença de 28 repetições CGG no gene FMR1 no alelo presente. O CMA
mostrou que a paciente tem uma microdeleção de novo de 4,176 Mb na região Xq27.3-q28 que
afetou 34 genes, dentre estes, cinco genes (TMEM185A, TMEM257, FMR1, IDS, and FMR2) que
foram correlacionados diretamente com os fenótipos de DI e distúrbios neurológicos. O terceiro
caso é de uma microdeleção de novo de 1,59 Mb na região 1p32.3 envolvendo o gene DHCR24,
que acarreta um efeito de dosagem gênica influenciando na ativação de enzimas que causam a
desmosterolose, que é um transtorno de conversão do desmosterol em colesterol. Assim, os
resultados desta tese mostraram a relevância da utilização da tecnologia do CMA para diagnosticar
pacientes com indicação clínica de ADNPM e/ou DI que apresentaram cariótipo sem alterações,
evidenciando a importância desta tecnologia para a saúde pública.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.bc.ufg.br:tede/7845 |
| Date | 09 August 2017 |
| Creators | Reis, Fabiana Gonçalves dos |
| Contributors | Silva, Daniela de Melo e, Cruz, Aparecido Divino da, Silva, Daniela de Melo e, Minasi, Lysa Bernardes, Gigonzac, Thaís Cidália Vieira, Paccez, Juliano Domiraci, Costa, Emília Oliveira Alves |
| Publisher | Universidade Federal de Goiás, Programa de Pós-graduação em Genética e Biologia Molecular, UFG, Brasil, Instituto de Ciências Biológicas - ICB (RG) |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFG, instname:Universidade Federal de Goiás, instacron:UFG |
| Rights | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 7015780075895009588, 600, 600, 600, 600, -3872772117827373404, 4510125209561567543, 2075167498588264571 |
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