L'hémophilie A (HA) est une maladie hémorragique congénitale qui se traduit par un défaut en facteur VIII (FVIII) de la coagulation. Le traitement privilégié des saignements est l'administration de FVIII exogène cependant, 30% des patients développent une réponse anticorps alloimmune contre le FVIII thérapeutique qui inhibe son activité pro-coagulante. L'endocytose du FVIII par les cellules dendritiques (DC) et sa présentation aux lymphocytes T ont été documentées. Cependant, la nature des signaux de danger (SD) responsables de la maturation des DC indispensable à l'initiation de la réponse immunitaire anti-FVIII, est inconnue. Au cours de ma thèse, j'ai cherché à identifier l'origine de ces SD et envisagé 3 possibilités: Une origine liée à la structure intrinsèque du FVIII, au contexte inflammatoire avant l'administration de FVIII, ou au contexte inflammatoire généré par l'injection de FVIII. Mes résultats ont montré que le FVIII n'était pas capable d'induire la maturation de macrophages ou d'activer directement le TLR2. J'ai également écarté l'hypothèse d'un état d'activation compensatoire des plaquettes (PLT) dans un organisme privé de FVIII. En revanche, mes travaux ont mis en évidence un rôle des PLT dans l'initiation de la réponse immunitaire anti-FVIII dans le modèle murin d'HA. Mes résultats suggèrent que l'implication des PLT passe par leur activation par la thrombine générée lors de l'administration de FVIII. L'identification des médiateurs de l'inflammation issus de l'activation plaquettaire devrait ouvrir des perspectives thérapeutiques intéressantes dans le contrôle de l'inflammation au moment de l'administration de FVIII, afin de réduire son immunogénicité.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00839224 |
| Date | 25 September 2012 |
| Creators | Teyssandier, Maud |
| Publisher | Université Pierre et Marie Curie - Paris VI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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