Toute l'information génétique octroyant l'existence à une cellule est encodée par les milliards de paires de bases d'ADN retrouvées principalement à l'intérieur du noyau. Toutefois, pour des raisons d'espace et d'accessibilité, tout cet ADN est soumis à de nombreuses étapes de compaction en plus d'être fractionné dans le but de former ultimement les chromosomes. Malgré que l'extrême compaction de l'ADN permette la protection des acides nucléiques contre la dégradation, certaines structures demeurent vulnérables et nécessitent une protection toute particulière. C'est le cas de séquences se retrouvant à l'extrémité des chromosomes, les télomères. Les télomères sont constitués de répétitions en tandem d'ADN non codant associées avec de nombreuses protéines spécialisées permettant une protection efficace contre la perte d'informations génétiques dû à la dégradation enzymatique ou à l'érosion naturelle. Ces structures télomériques sont normalement maintenues par une machinerie spécialisée, la télomérase, qui composée d'une sous unité ARN et de partenaires protéiques permet l'ajout de séquences télomériques spécifiquement aux extrémités. Cette enzyme essentielle est régulée par de nombreuses protéines et parmi celles-ci, de nombreuses observations font état du rôle essentiel joué par deux protéines kinases, les protéines Tel1p et Mec1p. Ces kinases occupent une double fonction; elles sont importantes pour la régulation de la taille des télomères, mais sont également au coeur de la réponse cellulaire face aux dommages à l'ADN. Étant donné la nature des télomères, soit des extrémités d'ADN libres, ceux-ci sont identiques en de nombreux points aux cassures double brins d'ADN expliquant probablement la double implication de ces protéines. Durant mes études, je me suis particulièrement intéressé à la double fonction jouée par les kinases Tel1p et Mec1p au niveau des télomères et du processus de réponse aux dommages à l'ADN. Dans un premier temps, avec l'aide d'un collègue j'ai pu démontrer l'étendue des fonctions télomériques et de réponses aux dommages à l'ADN jouées par Tel1p via l'isolation et la caractérisation d'un allèle de séparation de fonctions. Dans un deuxième temps, en poursuivant mes analyses génétiques sur la kinase Tel1p, j'ai pu déterminer que cette protéine possédait des fonctions indépendantes à celles octroyées par son domaine kinase, observation allant à l'encontre de l'idée générale que Tel1p sans fonction kinase opérationnelle simulait un allèle nul. Dans la même ligne de pensée, mes études ont permis d'identifier un nouveau mécanisme de régulation de la télomérase essentiel joué par les kinases Mec1p et Tel1p. En parallèle, je me suis intéressé aux mécanismes cellulaires permettant une régulation de l'enroulement global de l'ADN permettant son accessibilité à toutes les machineries cellulaires de transcription, de réparation et de réplication de l'ADN. Mes travaux ont permis d'identifier qu'une modification des histones, protéines critiques dans le processus de compaction de l'ADN, était extrêmement importante dans le processus de réponse aux dommages à l'ADN. En effet la triméthylation de l'histone H3 sur sa lysine 4 permet à la cellule de pouvoir efficacement réparer les dommages via la réparation de bout non-homologue et permettait de stabiliser les fourches de réplications soumises à un stress cellulaire. Globalement mes résultats m'ont permis de mieux comprendre deux moyens distincts utilisés par les cellules pour maintenir l'intégrité de leur génome : les rôles joués par les kinases Tel1p et Mec1p aux télomères et dans la réparation des dommages à l'ADN, ainsi que l'implication de la modification d'histone H3K4me3 dans le processus de réponse aux dommages à l'ADN.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usherbrooke.ca/oai:savoirs.usherbrooke.ca:11143/4284 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Faucher, David |
| Contributors | Wellinger, Raymund |
| Publisher | Université de Sherbrooke |
| Source Sets | Université de Sherbrooke |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse |
| Rights | © David Faucher |
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