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Tatiana Amorim Boa Sorte Estudo das bases moleculares da fenilcetonuria no nordeste do Brasil.pdf: 1805592 bytes, checksum: 2caa9f81224a65539eb11f580bd6b8a9 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-08-30T20:49:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1
Tatiana Amorim Boa Sorte Estudo das bases moleculares da fenilcetonuria no nordeste do Brasil.pdf: 1805592 bytes, checksum: 2caa9f81224a65539eb11f580bd6b8a9 (MD5)
Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, Bahia, Brasil / As hiperfenilalaninemias (HPA), em especial a fenilcetonúria (PKU) estão entre os erros inatos do metabolismo mais bem estudados, por fazerem parte de programas de triagem neonatal em todo o mundo. No Brasil, o Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) garante o rastreamento, confirmação diagnóstica e tratamento desta condição em todo o país, através dos Serviços de Referência em Triagem Neonatal (SRTN). O PNTN oferece o diagnóstico bioquímico de PKU. A investigação molecular, através da detecção de mutações no gene da fenilalanina hidroxilase (PAH) não está prevista, e inexistem dados a este respeito na região nordeste do Brasil. O presente trabalho teve como objetivo caracterizar uma amostra de pacientes com HPA, quanto aos seus aspectos clínicos, demográficos, epidemiológicos e moleculares, além de avaliar a operacionalização do PNTN nesta região do país. MÉTODOS: Participaram do estudo pacientes da Bahia, Sergipe, Alagoas, Ceará, Maranhão e Piauí. Dados epidemiológicos e demográficos estiveram disponíveis apenas para pacientes da Bahia, e foram obtidos através de consulta a bancos de dados laboratoriais e prontuários médicos, nutricionais e sociais. Informações clínicas dos pacientes dos seis estados foram obtidas através de preenchimento de questionário. A Análise molecular incluiu investigação inicial para sete mutações no gene da PAH, previamente selecionadas (IVS10nt11ga, V388M, R261Q, R252W, I65T e R408W ) entre as mais frequentes em estudos brasileiros anteriores, através de RFLP, seguida de sequenciamento gênico dos éxons 3, 5, 6, 7, 11 e 12 do gene da PAH. Estudos de correlação genótipo-fenótipo foram realizados utilizando informações sobre atividade residual da PAH. RESULTADOS: Entre 1992 e 2009, foram diagnosticados 111 pacientes com HPA na Bahia. A cobertura populacional alcançou 90,81%, e a coleta do exame de triagem neonatal ocorreu após o 7º dia de vida em 76,8% dos casos, sendo a média da incidência de 1:16.362 NV. PKU clássica foi diagnosticada em 56,8% dos pacientes. A mediana de idade na primeira consulta foi de 34,5 dias para a PKU clássica nos últimos dois anos. A avaliação sócio econômica mostrou que 64,1% das genitoras não concluíram o ensino fundamental e 69,5% das famílias tinham renda abaixo de 2 salários mínimos. A partir de amostras de DNA de pacientes de seis estados do nordeste do Brasil, a triagem inicial de sete mutações permitiu a identificação de 64,3% dos genótipos. As mutações mais frequentes foram IVS10nt11ga (21,3%), V388M e I65T (15,8%) e R252W (14,6%). As menos frequentes foram R261Q (8,7%) e R408W (1,2%.). A mutação R261X não foi encontrada. Outras seis mutações foram identificadas através de sequenciamento gênico, com um total de 32 genótipos diferentes. Correlação entre genótipo e fenótipo apresentou-se adequada em 42,7% dos casos. A correlação foi mais evidente entre os pacientes com PKU leve ou moderada (68,2%) e genótipo homozigoto (45,4%). Mutações responsivas ao tratamento com tetrahidrobiopterina (V388M e I65T) foram encontradas com frequência relevante. CONCLUSÕES: Os dados epidemiológicos e clínicos serão de utilidade para a melhor organização das estratégias de saúde pública, enquanto que os dados moleculares poderão ser úteis em sugerir um painel de mutações mais adequado para investigação regional, ao tempo em que pode contribuir na otimização do tratamento e acompanhamento dos pacientes. / Hyperphenylalaninemia (HPA), especially phenylketonuria (PKU) are among the most studied inborn errors of metabolism, once they it is part of neonatal screening programs worldwide. In Brazil, National Neonatal Screening (PNTN) warrants screening, diagnostic confirmation and treatment of this condition across the country through the Reference Services for Neonatal Screening (SRTN). The PNTN offers biochemical diagnosis of PKU. Molecular investigation, by detecting mutations in the phenylalanine hydroxylase gene (PAH) is not provided, and there are no data so far in the northeast region of Brazil. This study aimed to characterize a sample of patients with HPA, in clinical, demographic, epidemiological and molecular aspects, and assess the implementation of PNTN at this region of the country. METHODS: Patients were from Bahia, Sergipe, Alagoas, Ceará, Maranhão and Piauí. Epidemiological and demographic data of patients were available only from Bahia, and were obtained by consulting the laboratory databases and medical, nutritional and social records. Clinical information of patients from all six states were obtained through a questionnaire. Molecular analysis included search for seven mutations in the PAH, previously selected (IVS10nt11g a, V388M, R261Q, R252W, R408W and I65T) among the most frequent in previous Brazilian studies, using RFLP, followed by gene sequencing for éxons 3, 5, 6, 7, 11 and 12 of PAH gene. Studies of genotype-phenotype correlation were carried out using information on residual activity of PAH. RESULTS: Between 1992 and 2009, 111 patients were diagnosed with PAH in Bahia. The population coverage has reached 90.81% and the collection of samples for neonatal screening occurred after the 7th day of life in 76.8% of cases. The average incidence was 1:16.362 newborns. Classical PKU was diagnosed in 56.8% of patients. The median age at first visit was 34,5 days for classical PKU. Socioeconomic evaluation showed that 64.1% of mothers have not completed elementary education and 69.5% of households had income below two minimum wages. Using samples from six states of northeast of Brasil, screening for seven mutations allowed identification of, 64.3% of genotypes. By his screening, the most frequent mutations were IVS10nt11g a (21.3%), I65T and V388M (15.8%) and R252W (14.6%). R261Q (8.7%) and R408W (1.2%) were less frequent. R261X was not found. Six other mutations have been identified through gene sequencing, with a total of 32 different genotypes. Correlation between genotype and phenotype presented adequate in 42,7% of cases. The correlation was most evident among patients with mild or moderate PKU (68,2%) and homozygous (45.4%). Mutations responsive to treatment with tetrahydrobiopterin (I65T and V388M) were found with significant frequency. CONCLUSIONS: The epidemiological and clinical data will be useful for better organization of public health strategies, whereas molecular data may be useful in suggesting a panel of mutations most appropriate for regional research at the time that may contribute to the optimization of treatment and monitoring of patients.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/4310 |
| Date | January 2010 |
| Creators | Boa Sorte, Tatiana Regia Suzana Amorim |
| Contributors | Acosta, Angelina Xavier |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | Tatiana Regia Suzana Amorim Boa Sorte, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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