Les Cellules Souches Hématopoïétiques sont à l’origine de la production de toutes les cellules sanguines et immunitaires, grâce à leur double capacité à s’auto-renouveler et se différencier en progéniteurs puis en cellules matures fonctionnelles. Du fait de leur importance, leur physiologie est contrôlée par de nombreux signaux qui assurent un équilibre entre quiescence, prolifération, auto-renouvellement et différenciation. Mes travaux s’intéressent au rôle du facteur de transcription PLZF dans la régulation des CSH grâce à l’utilisation du modèle murin Zbtb16lu/lu, qui porte une mutation spontanée inactivant PLZF. En cas de stress régénératif, les souris Zbtb16lu/lu présentent des défauts de reconstitution de l’hématopoïèse caractérisés par un biais myéloïde, une forte expansion des LT-HSC et des dérégulations du cycle cellulaire, un phénotype similaire au vieillissement physiologique des CSH. De plus, lors d'expositions répétées au Lipopolysaccharide, un composant des bactéries à Gram négatif, les souris Zbtb16lu/lu montent une réponse pro-inflammatoire excessive qui induit un remodelage du compartiment CSH, ce qui suggère qu’elles ne parviennent pas à mettre en place de tolérance au LPS. Ainsi, nos résultats semblent positionner PLZF comme un régulateur central du destin des CSH. / Hematopoietic stem cells (HSCs) are responsible for the production of all blood cells and possess the dual ability to self-renew and differentiate into progenitor and into mature cells. Given their importance, their physiology is tightly controlled by a plethora of signals that balance quiescence, proliferation, self-renewal and differentiation. In the present Phd work, I focused on the role of the transcription factor PLZF in HSC fate using the Zbtb16lu/lu mouse model, harbouring a spontaneous mutation inactivating PLZF. In a context of regenerative stress, Zbtb16lu/lu mice showed a decreased repopulation capacity characterized by a myeloid bias, expansion of LT-HSC and cell cycle dysregulation, features that seem to recapitulate HSC physiological aging. Furthermore, repeated injections of LPS, a component of Gram Negative bacteria, induced a strong pro-inflammatory response in Zbtb16lu/lu mice, that resulted in the reshaping of the HSC compartment and the failure to induce endotoxin tolerance. Taken together, our results suggest that PLZF is a central regulator of HSC fate.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017AIXM0554 |
| Date | 29 November 2017 |
| Creators | Vandevelde, Amelle |
| Contributors | Aix-Marseille, Duprez, Estelle |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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