A angiogênese é um processo fundamental e fisiológico de organismos vertebrados, sendo responsável pela formação de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes. Entretanto, a angiogênese pode ocorrer também em condições patológicas, como causa ou consequência de doenças. Um exemplo disso está nos tumores, que para crescer além de alguns milímetros cúbicos, necessitam de um suprimento adequado de oxigênio e nutrientes, e, portanto, dependem da angiogênese. Por isso, compostos que inibem a angiogênese já estão em uso na clínica, não só para o tratamento de tumores, mas também de outras doenças dependentes da angiogênese, as retinopatias. Neste projeto, daremos continuidade à linha de pesquisa do nosso grupo, que procura identificar e validar peptídeos com potencial translacional (pré-fármacos), por apresentarem atividade anti-angiogênica. Utilizando a metodologia do Phage Display, nosso grupo identificou e caracterizou um hexapeptídeo, que foi selecionado por interagir com os receptores do principal fator iniciador da angiogênese, o VEGF (fator de crescimento endotelial vascular). Os receptores de VEGF (ou VEGFR) são proteínas do tipo receptor tirosina quinase, expressos em células endoteliais e essenciais para a iniciação e progressão da neovascularização. O hexapeptídeo identificado em nosso laboratório liga-se ao VEGFRs e inibe a formação de vasos sanguíneos in vivo em modelos animais de angiogênese. Neste trabalho, procuramos estender os estudos com este hexapeptídeo para identificar o sítio de ligação do mesmo no VEGFR e avançar em modelos que permitam a determinação dos requisitos estruturais de interação peptídeoreceptor. Com estes conhecimentos, poderemos num futuro próximo, caminhar para o desenvolvimento racional de moléculas peptideomiméticas com propriedades anti-angiogênicas. / Angiogenesis is a fundamental and physiological process for vertebrate organisms, being responsible for the formation of new blood vessels, sprouting from the existent ones. However, angiogenesis may occur in pathological conditions, being cause or consequence of diseases. One example is tumor development. To grow beyond a few cubic millimeters, tumors need a suitable supply of oxygen and nutrients, and, therefore, they are dependent of angiogenesis. In fact, anti-angiogenic compounds are already in therapeutic use, targeting not only tumors but other angiogenesis dependent diseases, like retinopathies. In this project, we expand research from our own group to identify and develop anti-angiogenic peptides with translational potential (pre-drugs). Using Phage Display methodology, our group identified and characterized a hexapeptide, that was selected based on its capacity to interact with the receptors for the main initiator factor of angiogenesis, the VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). VEGF receptors (VEGFR) are tyrosine kinase proteins, expressed by endothelial cells and essential for neovascularization initiation and progress. The hexapeptide identified in our lab binds to VEGFRs and inhibit blood vessel formation in vivo when tested in an angiogenesis animal model. In this study, we seek to further understand the interaction of this hexapeptide with its receptor by identifying its binding domain on VEGFR and develop models that will allow the determination of the structural requirements for interaction of this receptor ligand pair. With this knowledge, we can in a near future progress to a rational development of novel peptidemimetic molecules with angiogenic properties similar to this hexapeptide.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-11042017-084254 |
| Date | 05 December 2016 |
| Creators | Redondo, Alexandre Rodrigues |
| Contributors | Giordano, Ricardo José |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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