Les immunoglobulines intraveineuses (IVIg) constituent une préparation polyclonale d’IgG
isolée et regroupée à partir du plasma sanguin de multiples donneurs. Initialement utilisé comme
traitement de remplacement chez les patients souffrant d’immunodéficience primaire ou
secondaire, les IVIg sont maintenant largement utilisées dans le traitement de plusieurs
conditions auto-immunes, allergiques ou inflammatoires à une dose élevée, dite immunomodulatrice.
Différents mécanismes d’action ont été postulés au fil des années pour expliquer
l’effet thérapeutique des IVIg dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Entre autre, un
nombre grandissant de données issues de modèles expérimentaux chez l’animal et l’humain
suggère que les IVIg induisent l’expansion et augmentent l’action suppressive des cellules T
régulatrices (Tregs), par un mécanisme qui demeure encore inconnu. Également, les patients
atteints de maladies auto-immunes ou inflammatoires présentent souvent un nombre abaissé de
Tregs par rapport aux individus sains. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes par
lesquels les IVIg modulent les cellules T régulatrices est requise afin de permettre un usage plus
rationnel de ce produit sanguin en tant qu’alternative thérapeutique dans le traitement des
maladies auto-immunes et inflammatoires.
Par le biais d’un modèle expérimental d’allergie respiratoire induite par un allergène, nous avons
démontré que les IVIg diminuaient significativement l’inflammation au niveau des voies
aériennes ce, en association avec une différenciation des Tregs à partir des cellules T non
régulatrices du tissu pulmonaire. Nous avons également démontré qu’au sein de notre modèle
expérimental, l’effet anti-inflammatoire des IVIg était dépendant des cellules dendritiques
CD11c+ (CDs) pulmonaires, puisque cet effet pouvait être complètement reproduit par le transfert adoptif de CDs provenant de souris préalablement traitées par les IVIg. À cet effet, il est
déjà établi que les IVIg peuvent moduler l’activation et les propriétés des CDs pour favoriser la
tolérance immunitaire et que ces cellules seraient cruciales pour l’induction périphérique des
Tregs. C’est pourquoi, nous avons cherché à mieux comprendre comment les IVIg exercent leur
effet sur ces cellules. Pour la première fois, nous avons démontré que la fraction d’IgG riche en
acide sialique (SA-IVIg) (constituant 2-5% de l’ensemble des IgG des donneurs) interagit avec
un récepteur dendritique inhibiteur de type lectine C (DCIR) et active une cascade de
signalement intracellulaire initiée par la phosphorylation du motif ITIM qui est responsable des
changements observés en faveur de la tolérance immunitaire auprès des cellules dendritiques et
des Tregs. L’activité anti-inflammatoire de la composante SA-IVIg a déjà été décrite dans des
études antérieures, mais encore une fois le mécanisme par lequel ce traitement modifie la
fonction des CDs n’a pas été établi. Nous avons finalement démontré que le récepteur DCIR
facilite l’internalisation des molécules d’IgG liées au récepteur et que cette étape est cruciale
pour permettre l’induction périphérique des Tregs.
En tant que produit sanguin, les IVIg constitue un traitement précieux qui existe en quantité
limitée. La caractérisation des mécanismes d’action des IVIg permettra une meilleure utilisation
de ce traitement dans un vaste éventail de pathologies auto-immunes et inflammatoires. / Intravenous immunoglobulin (IVIg) is a therapeutic preparation of normal human polyclonal IgG
derived from pooled plasma from a large number of healthy donors. Initially used as replacement
therapy for patients with primary and secondary immune deficiencies, IVIg is now also widely
used for the treatment of a variety of autoimmune, allergic and systemic inflammatory disorders,
at high immunomodulatory doses. The beneficial effect of IVIg in autoimmune and
inflammatory diseases has been attributed to different mechanisms. Increasing evidence shows
that IVIg induces expansion and enhances the suppressive function of regulatory T cells (Tregs)
in different experimental animal models and human subjects, through an unknown mechanism.
Human inflammatory and autoimmune diseases are known to be associated with Treg deficiency.
Therefore, a more precise understanding of the mechanisms by which IVIg modulate Treg
populations seems to be needed for more rational use of this compound as an alternative therapy
in context of various inflammatory and autoimmune disorders.
Using a robust antigen-driven model of allergic airway disease, we have demonstrated that IVIg
markedly attenuates airway inflammation and this effect is associated with the induction of Tregs
from non-regulatory T cells in pulmonary tissues. We have also demonstrated that the antiinflammatory
actions of IVIg, in our model are dependent on a population of pulmonary CD11c+
dendritic cells (DCs), as the action of IVIg could be completely replicated by adoptive transfer of
CD11c+ DCs from IVIg-treated mice. we have shown that tolerogenic DCs involve in the
peripheral induction of Tregs. Given the requirement of DCs in the induction of Tregs, we
explored the mechanism by which IVIg interacts and modulate these cells and for the first time
demonstrated that the purified sialylated fraction of human IgG (SA-IVIg) (that consists 2-5% of whole IgG) interacts with an inhibitory C-type lectin receptor on dendritic (DCIR) and this
interaction triggers an ITIM intracellular signaling cascade. This subsequently results in
rendering tolerogenic activities to DCs and peripheral induction of Tregs. The anti-inflammatory
activity of SA-IVIg has been shown in previous studies, but the mechanism by which it
modulates DCs functions is not well understood. We also demonstrated that DCIR facilitates the
internalization of IgG molecules into DC and this internalization appears to be a crucial step for
induction of Tregs.
IVIg is a costly therapeutic compound. Characterization of the mechanism of action of IVIg can
lead to a better application of this plasma based therapy in a wide range of autoimmune and
inflammatory diseases.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMU.1866/9890 |
| Date | 04 1900 |
| Creators | Massoud, Amir Hossein |
| Contributors | Mourad, Walid, Mazer, Bruce D. |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | English |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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